宿主を重視した転移の分子生物学

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09254101
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 入村 達郎 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80092146)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 矢守 隆夫 癌研究所, 分子薬理部, 部長(研究職) (60200854) ; 松浦 成昭 大阪大学, 医学部, 教授 (70190402) ; 宮崎 香 横浜市立大学, 木原生物学研究所, 教授 (70112068) ; 浜田 淳一 北海道大学, 附属癌研究施設, 講師 (50192703) ; 谷口 俊一郎 信州大学, 医学部・附属加齢適応研究センター, 教授 (60117166)
• Keywords: 癌転移 / 癌の進行 / 癌と宿主の相互作用 / マトリクス / 線維芽細胞 / 脈管系 / マクロファージ / 転移のモデル

Research Abstract

癌の治療法を改善するには、癌がいかに発生するかよりも、癌がいかに宿主に障害を与えるかを解明することが重要であり、転移機構の理解はその最も重要な目標となる。「Seed and soil説」に述べられているように、癌転移の成立は癌細胞の性質と宿主の臓器の環境の両方によって規定される。特に、腫瘍を構成する不均一な癌細胞集団の一部に高転移性の癌細胞が生じる過程、転移臓器で微小転移が臨床的に問題となる転移巣として確立する過程等には宿主の影響が大きいと考えられる。宿主細胞として、結合組織系、血管系、免疫系等の細胞が重要である。本研究は、宿主の細胞に注目して高転移性癌細胞との相互作用を担う分子を同定し、新しい癌転移治療法開発の基盤を築くことを目的とした。具体的には、癌転移成立に到る過程で決定的な宿主側の分子形質を見い出すため、新しい癌転移動物実験モデル(大腸癌肝転移、肺癌縦隔リンパ節転移)を作製しその転移成立過程を詳細に検討した。更に、癌が進行する過程で転移性の高い癌細胞が生じる機構を解析した。例えば、肺癌細胞にHOXD3を強制発現すると、既知の転移関連遺伝子が発現すること、類似の発現誘導が宿主からの因子によっても起こることを示した。一方、マウス大腸癌モデルで数多くの未知の遺伝子が、高転移細胞に発現又は消失していることを、ディファレンシャルディスプレイ法により示した。転移の臓器特異性が如何に決定されるのかを、宿主因子に注目して解析し、関与している分子をepithelin precursor遺伝子産物と同定した。ラミニンγ2鎖、各種β1インテグリンなど、宿主細胞やマトリックスと癌細胞との接着・浸潤に関与する分子を同定し、臨床像との相関を明らかにした。接着から浸潤に到る過程を宿主側から制御するcalponinなどの細胞骨格系蛋白質の関与を明かにした。又、宿主の血管内皮が癌細胞由来の因子により開裂することを発見しこの因子を部分精製した。

Research Products

• [Publications] Fujita, K.: "Expression of MUC1 mucins in versely correlated"Brit. J. Cancer. 80. 301-308 (1999)
• [Publications] Iida, S.: "Interaction of human macrophage C-type lectin〜"J. Biol. Chem.. 274. 10697-10705 (1999)
• [Publications] Iida, S.: "N-acetylgalactosamine into consecutive〜"FEBS Lett.. 449. 230-234 (1999)
• [Publications] Shoda, J.: "Secretory low-molecular-weight phospholi〜"Hepatology. 29. 1026-1036 (1999)
• [Publications] Sato, K.: "Laminin 5 promotes activation and apoptosis〜"Exp. Cell Res.. 247. 451-460 (1999)
• [Publications] Hirabayashi, K.: "Inhibitation of cancer cell growth by polyinosinic〜"Cancer Res.. 59. 4325-4333 (1999)
• [Publications] Fujisaki, T.: "CD44 stimulation induces integrin-mediated〜"Cancer Res.. 59. 4427-4434 (1999)
• [Publications] Tsuiji, M.: "Genomic structure and chromosomal location〜"Immunogenetics. 50. 67-70 (1999)
• [Publications] Masaki, Y.: "Sialylated MUC1 mucin expression in normal〜"Hepato-gastroenterology. 46. 2240-2245 (1999)
• [Publications] Tsuji, T.: "Characterization of Mouse integrin a3 subunit〜"J. Biochem.. 125. 1183-1188 (1999)
• [Publications] Tamada, Y.: "Carbohydrate epitopes and mucins expressed〜"Oncol. Res.. 11. 233-241 (1999)
• [Publications] Higashi, M.: "Expression of MUC1 and MUC2 mucin antigens〜"Hepatology. 30. 1347-1355 (1999)
• [Publications] Takeda, H.: "E-cadherin function as a cis-dimer at〜"Nature Structure Biology. 6. 310-312 (1999)
• [Publications] Shimoyama, Y.: "Biochemical characterization and fictional〜"J. Biol. Chem.. 274. 11987-11994 (1999)
• [Publications] Katagiri, Y. U.: "CD44 variants but not CD44s cooperate〜"Cancer Res.. 59. 219-226 (1999)
• [Publications] Doki, Y.: "Mediastinal lymph node metastasis〜"Br. J. Cancer. 79. 1121-1126 (1999)
• [Publications] Yamori, T.: "Potent antitumor activity of MS-247〜"Cancer Res.. 59. 4042-4049 (1999)
• [Publications] Matsumoto, J.: "Asc. a novel 22-kDa protein containing〜"J. Biol. Chem.. 274. 33835-33838 (1999)