エネルギー代謝系のがん細胞特異性を利用した抗ガン剤のデザインとその応用

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09357020
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 寺田 弘 徳島大学, 薬学部, 教授 (00035544)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀 均 徳島大学, 工学部, 教授 (90119008) ; 山ざき 尚志 徳島大学, 薬学部, 助手 (20271083) ; 篠原 康雄 徳島大学, 薬学部, 助教授 (60226157)
• Keywords: ヘキソキナーゼ / HIF / エネルギー代謝 / ミトコンドリア / 抗がん剤 / 転写阻害剤

Research Abstract

本研究では、我々が最近見いだした「エネルギー代謝系のがん細胞特異性」ということをターゲットとした抗がん剤の開発を目的として実験を行い、以下のような知見を得ることに成功した.
1)がん細胞におけるII型ヘキソキナーゼの選択的転写阻害剤の開発に向けて
がん細胞のエネルギー代謝を遮断する目的で、これに特異的かつ多量に発現したII型ヘキソキナーゼは絶好のターゲットであるので、その転写阻害剤の開発に取り組んだ.このための第一段階として、がん細胞におけるII型ヘキソキナーゼ遺伝子の転写調節因子の検索を行い、HIFと呼ばれる因子が有力な候補であることを見い出すことに成功した.
2)II型ヘキソキナーゼの特異的阻害剤の開発に向けて
がん細胞に多量に発現したII型ヘキソキナーゼの特異的阻害剤の開発には、まずその活性評価系の確立が必須である.そこで、大腸菌の発現系を用いて、II型ヘキソキナーゼを多量に発現させることを試み、その方法論の確立に成功した.
3)ヘキソキナーゼのミトコンドリアへの結合の遮断剤の合成に向けて
ヘキソキナーゼはミトコンドリアに結合して、エネルギー獲得に寄与していることが明らかになったので、その遮断のためのペプチド合成ならびにアッセイ系の確立を行った.

Research Products

• [Publications] Y.Shinohara, et al.: "Source of ATP for hexokinase-catalyzed glucose phosphorylation in tumor cells:Dependence on the rate of oxidative phosphorylation to that of extramitochondrial ATP generation" Biochim.Biophys.Acta. 1319. 319-330 (1997)
• [Publications] H.Terada, et al.: "Important role of loops in the transport activity of the mitochondrial ADP/ATP carrier" Progr.Colloid Polym.Sci.106. 192-197 (1997)
• [Publications] Y.Shinohara, et al.: "Quantitative determinations of the steady state transcript levels of hexokinase isozymes and glucose transporter isoforms in normal rat tissues and the malignant tumor cell line AH130" Biochim.Biophys.Acta.1368. 129-136 (1998)
• [Publications] E.Majima, et al.: "Rinding of the fluorescein derivative Eosin Y to the mitochondrial ADP/ATP carrier:Characterization of the adenine nucleotide binding site" Biochemistry. 37. 424-432 (1998)
• [Publications] 篠原康雄、寺田 弘: "がん細胞のエネルギー代謝系のキャラクタリゼーション" サイエンスリポート. (印刷中).