1998 Fiscal Year Annual Research Report

遺伝子欠損マウスを用いた発癌物質の検出・評価システム

Research Project

Project/Area Number	09358015
Research Institution	Fukuoka Dental College
Principal Investigator	関口睦夫福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (00037342)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	續輝久九州大学, 医学部, 教授 (40155429) 伊東理世子福岡歯科大学, 歯学部, 助手 (10140865) 下川英俊福岡歯科大学, 歯学部, 助手 (50122792) 真田正幸福岡歯科大学, 歯学部, 講師 (40084264)
Keywords	発がん物質 / 遺伝子欠損マウス / アルキル化剤 / 検出・評価システム / ミスマッチ修復 / DNA修復 / アポトーシス / 酸素マジカル
Research Abstract	多細胞生物においては突然変異をひき起こすようなDNAの傷を持つ細胞をみつけ出して排除することが必要であり、アポトーシスはそのための機構として働いていると考えられる。アルキル化剤によってできるO^6-メチルグアニンのような微少なDNAの傷の場合、それ自体ではアポトーシスを起こすシグナルとなり得ないが、それが未成熟ミスマッチ修復を起こし、それが結果的にアポトーシスをひき起こすと考えられる。本研究ではDNA修復酵素をコードする遺伝子MGMTとミスマッチ修復の初期過程に関与する酵素の遺伝子MLH1をともに欠損するマウスを作出することによってそれが個体レベルで起ることを示すことができた。MGMT^<-/->MLH1^<-/->マウスの場合と同じくMGMT^<-/->MLH1^<+/->のマウスにおいてもアルキノ化剤の致死性に関して野生型マウスに近い抵抗性を示すという結果が得られた。このことはミスマッチ修復遺伝子がヘテロで欠損しても発がん剤に対する感受性において影響がでることを示しており、化学物質の発がん性を評価する上で重要な知見と考えられる。 MTH1遺伝子は酵素ラジカルによって生じるDNA前駆物質の酸化体8-オキソdGTPを分解する酵素をコードしており、この遺伝子の欠損は自然突然変異率の上昇をきたすことが微生物の系で明らかにされている。この遺伝子をマウスからクローニングし、それを用いてMTH1遺伝子欠損マウスを作製した。このマウスは生後1年半で胃がんを生じることが明らかになったので、胃がん発生のモデル系として有用なのではないかと検討を進めている。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] H.Kawate: "Separation of killing and tumorigenic effects of an alkylating agnet in mice defective in two of DNA repair genes" Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95. 5116-5120 (1998)
[Publications] M.Kobayashi: "Potential of Escherichia coli GTP cyclohydrolase for hydrolyzing 8-oxo-dGTP,a mutagenic substrate for DNA synthesis." J.Biol.Chem.273. 26394-26399 (1998)
[Publications] T.Otsubo: "Molecular cloning AtMMH,an Arabidopsis thabiara ortholog of the Escherichia coli mutM gene,and analysis of functional domain of itsproduct." Mol.Gen.Genet.259. 577-590 (1998)
[Publications] H.Hayakawa: "Metabolic fate of oxidized guanine ribonucleotides in mammalian cells." Biochemistry. in press. (1999)
[Publications] K.K.Singh: "Mitochondrial DNA mutations in aging,disease and cancer" Landes Bioscience, 255 (1998)
[Publications] 関口睦夫: "遺伝子工学" 朝倉書店, 225 (1998)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

遺伝子欠損マウスを用いた発癌物質の検出・評価システム

Principal Investigator

関口 睦夫 福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (00037342)

Research Products

[Publications] H.Kawate: "Separation of killing and tumorigenic effects of an alkylating agnet in mice defective in two of DNA repair genes" Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95. 5116-5120 (1998)

[Publications] M.Kobayashi: "Potential of Escherichia coli GTP cyclohydrolase for hydrolyzing 8-oxo-dGTP,a mutagenic substrate for DNA synthesis." J.Biol.Chem.273. 26394-26399 (1998)

[Publications] T.Otsubo: "Molecular cloning AtMMH,an Arabidopsis thabiara ortholog of the Escherichia coli mutM gene,and analysis of functional domain of itsproduct." Mol.Gen.Genet.259. 577-590 (1998)

[Publications] H.Hayakawa: "Metabolic fate of oxidized guanine ribonucleotides in mammalian cells." Biochemistry. in press. (1999)

[Publications] K.K.Singh: "Mitochondrial DNA mutations in aging,disease and cancer" Landes Bioscience, 255 (1998)

[Publications] 関口 睦夫: "遺伝子工学" 朝倉書店, 225 (1998)

関口睦夫福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (00037342)

[Publications] 関口睦夫: "遺伝子工学" 朝倉書店, 225 (1998)