がん浸潤におけるβカテニン-増殖因子受容体間結合とそのシグナル伝達機構の解明

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09470056
• Research Institution: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• Principal Investigator: 落合 淳志 国立がんセンター, 研究所・病理部, 室長 (60183034)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 金井 弥栄 国立がんセンター, 研究所・病理部, 研究員 (00260315) ; 中西 幸浩 国立がんセンター, 研究所・病理部, 研究員 (10260316) ; 坂元 亨宇 国立がんセンター, 研究所・病理部, 室長 (40221270)
• Keywords: βカテニン / 増殖因子受容体 / 細胞接着分子 / がん浸潤 / シグナル伝達 / チロシンリン酸化

Research Abstract

がん浸潤におけるβカテニン-増殖因子受容体間結合とそのシグナル伝達機構を明らかにする目的で、βカテニンにおける増殖因子受容体との物理的な結合部位を明らかにすると同時に、実際のヒトがん組織を用いて、βカテニンを介した増殖因子受容体からのシグナル伝達がどのような意義を持っているかを検討した。
1.βカテニンと増殖因子受容体との結合部位を明らかにする目的で、種々の大きさのβカテニンのdeletion mutantを作製し、c-erbB-2ならびにEGF受容体との結合部位を検索したところ、少なくともβカテニンの中央に存在するアルマジロ反復配列12個のうちc端側12番目のアルマジロ配列(42アミノ酸)により結合していることが明らかとなった。同部位でβカテニンはc-erbB-2/EGF受容体と結合し、増殖因子であるTGFαの刺激によりリン酸化を受ける。また、このリン酸化により増殖因子受容体とβカテニンの結合が強固になることを明らかにした。この12番目のアルマジロ反復配列をがん細胞内に強制発現させると、がん細胞においてc-erbB-2/EGF受容体とβカテニンの結合は阻害されるとともに、がん細胞の細胞間接着は強固となり、上皮様形態を示した。
実際のヒト胃がん組織におけるカドヘリン・カテニン細胞接着分子の局在とチロシンリン酸化並びに種々の増殖因子受容体の発現を検索し、細胞間接着の乏しい低分化胃がんにおいてカドヘリン・カテニン分子の細胞質内への分布異常と細胞内チロシンリン酸化およびk-sam遺伝子産物の発現が強く相関することを初めて示した。また、一部症例では、がん組織よりβカテニンタンパクを抽出し、これらの症例でβカテニンが実際にリン酸化されていることを示し、βカテニンのリン酸化ががん浸潤に関わっていることを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Inomata,M., Ochiai,A., et al.: "Macroscopic features at the deepest site of tumor penetration predicting liver metastases of colorectal cancer." Jpn. J. Clin. Oncol.(in press). (1998)
• [Publications] kanai,Y., Ochiai,A., et al.: "DNA hypermethylation at D17S5 locus is associated with gastric carcinogenesis." Cancer Letters. 122. 135-141 (1998)
• [Publications] Minamoto,T., Ochiai,A., et al.: "Combined analysis of microsatellite instability and K-ras mutation incease detection incidence of normal samples from colorectal cancer patients." Clin.Cancer Res.3. 1413-1417 (1997)
• [Publications] Emura,M., Ochiai,A., et al.: "In vitro reconstitution of human respiratory epithelium." In Vitro Cell.Dev.Biol.33. 602-605 (1997)
• [Publications] Kanai,Y., Ochiai,A., et al.: "The E-cadherin gene is silenced by CpG methylation in human hepatocellular carcinomas." Int.J.Cancer. 71. 355-359 (1997)
• [Publications] Nakanishi,Y., Ochiai,A, et al.: "Expression of E-cadherin,α-catenin,β-catenin and plakoglobin in esophageal carcinomas and its prognostic significance." Oncology. 54. 158-165 (1997)
• [Publications] Ochiai,A., et al.: "Gastric Cancer" Oxford University Press,Oxford New York Tokyo., 309 (1997)
• [Publications] Ochiai,A., et al.: "Molecular Pathology of Gastroenterological Cancer:Application to Clinical Practice" Springer-Verlag,Tokyo, 259 (1997)