1998 Fiscal Year Annual Research Report

5FU放出能をもつ放射線還元活性化プロドラッグ : マウス腫瘍に対する増感効果

Research Project

Project/Area Number	09557069
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	西本清一京都大学, 工学研究科, 教授 (10115909)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	芝本雄太京都大学, 再生医科学研究所, 助教授 (20144719) 周玲京都大学, 工学研究科, 助手 (50293890)
Keywords	放射線活性化プロドラッグ / 放射線還元 / 5-フルオロウラシル / 2-オキソアルキル置換誘導体 / 細胞毒性 / 薬物動態 / 細胞内薬物放出 / in vivo増感効果
Research Abstract	N1位に2-オキソアルキル基を置換した5-フルオロウラシル(5FU)誘導体でそのもの自身は抗がん効果を示さないが、放射線の作用下、低酸素細胞中で抗がん活性な5FUを放出するプロドラッグを対象として、平成9年度のスクリーニングによって有用性が高いと評価された化合物を重点的に採り挙げ、構造-活性相関を明らかにするするとともに、臨床応用の可能性を見極めるために下記評価試験を実施し、所定の成果を得た。 (1) プロドラッグ(1mM)を含む培養液に7.5〜22.5GyのX線を照射した後、この照射培養液中にSCCVII腫瘍細胞を懸濁した場合の細胞生存率と培養時間の関係を調べ、細胞毒性と5FU遊離量の関係を定量化した。 (2) SCCVII腫瘍の培養細胞を用いて、酸素条件下および低酸素条件下でプロドラッグ投与量を変化させ、各条件での細胞毒性およびin vitro増感活性を評価し、細胞内で放出される5FU量との相関を明らかにした。また、これらのin vitroデータに基づく構造-毒性相関および構造-活性相関を定量化し、分子設計指針として合成開発研究にフィードバックした。 (3) SCCVII腫瘍を担持したマウスを用いて、プロドラッグ投与量を変化させた(50〜200mg/kg)場合の血中濃度・腫瘍内濃度・脳内濃度に関する薬物動態を調べ、投与量毎の薬物動態特性を明らかにした。また、放射線照射を併用した場合に腫瘍内で放出される5FU量に及ぼす腫瘍内プロドラッグ濃度変化の影響を明らかにした。 (4) SCCVII腫瘍を担持したマウスを用いて、プロドラッグ投与(50〜200mg/kg)とX線照射(15Gy,22.5Gy)の併用効果を腫瘍増殖遅延法を用いて評価した。

Research Products
(4 results)

All Other

All Publications (4 results)

[Publications] 西本精一: "Stereoisomeric C5-C5′-Linked Dihydrothymine Dimers produced by Radiolytic One-Electron Reduction of Thymine Derivatives in Anoxic Aqueous Solution : Structural Characteristics in Reference to Cyclobutane Photodimers" Journal of Organic Chemistry. 64(受理). (1999)
[Publications] 周玲: "Synthesis and DNA Cleavage Study of a 10-Membered Ring Enediyne Formed via Allylic Rearrangement" Journal of Organic Chemistry. 64・3. 682-683 (1999)
[Publications] 芝本雄太: "The influence of DNA Ploidy of a Human Tumor Cell Line on the Frequencies of Micronuclei or Chromosome Aberrations after Irradiation" Mutatation Research. 418. 49-57 (1998)
[Publications] 芝本雄太: "A Phase II Study of Concurrent Accelerated Hyperfractionated Radiotherapy and Carboplatin/Oral Etoposide for Elderly Patients with Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer" International Journal of Radiation Oncology-Biology・Physics. 43(印刷中). (1999)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

5FU放出能をもつ放射線還元活性化プロドラッグ : マウス腫瘍に対する増感効果

Principal Investigator

西本 清一 京都大学, 工学研究科, 教授 (10115909)

Research Products

[Publications] 西本精一: "Stereoisomeric C5-C5′-Linked Dihydrothymine Dimers produced by Radiolytic One-Electron Reduction of Thymine Derivatives in Anoxic Aqueous Solution : Structural Characteristics in Reference to Cyclobutane Photodimers" Journal of Organic Chemistry. 64(受理). (1999)

[Publications] 周 玲: "Synthesis and DNA Cleavage Study of a 10-Membered Ring Enediyne Formed via Allylic Rearrangement" Journal of Organic Chemistry. 64・3. 682-683 (1999)

[Publications] 芝本雄太: "The influence of DNA Ploidy of a Human Tumor Cell Line on the Frequencies of Micronuclei or Chromosome Aberrations after Irradiation" Mutatation Research. 418. 49-57 (1998)

[Publications] 芝本雄太: "A Phase II Study of Concurrent Accelerated Hyperfractionated Radiotherapy and Carboplatin/Oral Etoposide for Elderly Patients with Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer" International Journal of Radiation Oncology-Biology・Physics. 43(印刷中). (1999)

西本清一京都大学, 工学研究科, 教授 (10115909)

[Publications] 周玲: "Synthesis and DNA Cleavage Study of a 10-Membered Ring Enediyne Formed via Allylic Rearrangement" Journal of Organic Chemistry. 64・3. 682-683 (1999)