1999 Fiscal Year Annual Research Report
5FU放出能をもつ放射線還元活性化プロドラッグ:マウス腫瘍に対する増感効果
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09557069
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| Research Institution | KYOTO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
西本 清一 京都大学, 大学院・工学研究科, 教授 (10115909)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
芝本 雄太 京都大学, 再生医科学研究所, 助教授 (20144719)
周 玲 京都大学, 大学院・工学研究科, 助手 (50293890)
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| Keywords | 放射線活性化プロドラッグ / 放射線還元 / 5-フルオロウラシル / 2-オキソアルキル置換誘導体 / 細胞毒性 / 薬物動態 / 細胞内薬物放出 / in vivo増感効果 |
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| Research Abstract |
N1位に2-オキソアルキル基を置換した5-フルオロウラシル(5FU)誘導体でそのもの自身は抗がん効果を示さないが、放射線の作用下、低酸素細胞中で抗がん活性な5FUを放出する放射線還元活性化プロドラッグを対象として、平成10年度までのスクリーニングによって有用性が高いと評価された化合物を重点的に採り挙げ、がんの放射線治療を目標にした構造-活性相関を明らかにするとともに、臨床応用の可能性を見極めるために下記評価試験を実施し、所定の成果を得た。
(1)各種プロドラッグのIC_<50>値を定量することにより分子構造と毒性の関係を定量化し、さらに毒性とin vitro増感活性との関係を明らかにした。
(2)SCCVII腫瘍またはEMT6腫瘍を担持したマウスを用いて、一連のプロドラッグを静脈注射[100mg/kg]した場合の血中濃度と腫瘍内濃度に関する薬物動態、さらに各種タイミングで放射線照射を併用した場合に遊離する5FUについても同様の薬物動態を解析し、プロドラッグの構造と5FU遊離活性ならびに薬物動態特性の相関を明らかにした。また、この解析結果に基づき、薬物動態の面で優れた性能をもつ新規プロドラッグ開発に対する分子設計指針が得られた。
(3)SCCVII腫瘍またはEMT6腫瘍を担持したマウスに対する放射線還元活性化プロドラッグの増感活性に及ぼす薬剤投与量、照射タイミング、分割照射のプロトコールについて総合的に検討した。
(4)スクリーニングで有効性が認められた各プロドラッグについて、薬物動態特性およびin vivo増感活性に関する集積データを総合的に解析し、マウス腫瘍に対する放射線治療実験におけるプロトコールを確立した。
(5)本展開研究で集積されたデータから、新原理に基づく放射線還元活性化プロドラッグの構造-活性相関を明らかにし、実用化への可能性を総合判定した。
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[Publications] 西本清一: "Radical Anions from 5-Fluorouracil Derivatives. A Theoretical Study of their Cleavage and Orbital Isomerism"Journal of Molecular Structure:THEOCHEM. 499・1-3. 151-160 (2000)
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[Publications] 西本清一: "Stereoisomeric C5-C5'-Linked Dihydrothymine Dimers Produced by Radiolytic One-Electron Reduction of Thymine Derivatives in Anoxic Aqueous Solution: Structural Characteristics in Reference to Cyclobutane Photodimers"Journal of Organic Chemistry. 64・14. 5100-5108 (1999)
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[Publications] 西本清一: "Radiation-Induced and Photosensitized Splitting of C5-C5'-Linked Dihydrothymine Dimers: Product and Laser Flash Photolysis Studies on the Oxidative Splitting Mechanism"Journal of Physical Chemistry A. 103・42. 8413-8420 (1999)
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[Publications] 周 玲: "Evidences for Adduct Formation between Intracellular Non-Protein Thiols and Nitroazoles Possessing an α,β-Unsaturated Carbonyl Side Chain and the Effects on Radiosensitization of Hypoxic Cells"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 7. 2591-2598 (1999)
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[Publications] 周 玲: "Bifunctional 2-Naphthyl Propargylic Sulfones Exhibiting High DNA Intercalating and Alkylating Activity"Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 9. 2789-2794 (1999)
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[Publications] 芝本雄太: "A Novel Class of Antitumor Prodrug, 1-(2-Oxopropyl)-5-Fluorouracil (OFU001) that Releases 5-Fluorouracil upon Hypoxic Irradiation"Japanese Journal of Cancer Research. 91・4(印刷中). (2000)
