1998 Fiscal Year Annual Research Report
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10044230
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| Research Category |
Grant-in-Aid for international Scientific Research
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| Section | Joint Research . |
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
藤田 博美 北海道大学, 医学部, 教授 (60142931)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
GASSMANN Max チューリッヒ大学, 医学部, 研究班長
FANDREY Joac リューベック医大, 医学部, 上級講師
佐々 茂 ロックフェラー大学, 研究室, 室長
SYTKOWSKI Ar ハーバード大学, 医学部, 准教授
藤井 義明 東北大学, 大学院・理学研究科, 教授 (00098146)
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| Keywords | 赤血球系 / ヘム合成系 / 転写調節 / 環境応答 |
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| Research Abstract |
今回の研究では、環境応答ことに酸素環境応答に適応するために特別に進化した造血細胞系に焦点をあてた解析を行った。
まず、我々はin vitroでヘムによる転写活性の調節が報告されている造血系転写因子NF-E2のマウス赤白血病(MEL)細胞における調節機序を調べた。その結果、分化誘導により正常なMEL細胞ではNF-E2が活性化されるが、造血型ヘム合成を欠くMEL細胞系ではNF-E2は活性化ず、ヘムを加えることで活性化すること:即ちヘムがNF-E2活性化に必要であることが示された。更に、NF-E2の活性化にはRas-Raf-MAPKK系が関与しており、環境ストレスに対する応答がNF-E2の大サブユニットの活性化のメカニズムであることが明らかになった。このような活性化によりグロビンやヘム合成系の赤血球系遺伝子の発現が調節されていることが示された。
次に、赤血球系ヘム合成の転写調節機能を律速酵素である5-アミノレブリン酸合成酵素を欠失させたES細胞を作製して解析した。その結果、5-アミノレブリン酸合成酵素欠失ES細胞では、幼弱型のグロビン合成は正常に行われるものの成熟型のグロビシ合成が転写・翻訳の各段階で抑制されていること、この抑制は5-アミノレブリン酸合成酵素の合成産物である5-アミノレブリン酸を添加することにより(即ちヘム合成を誘導することにより)回復することが示された。
以上のことから、環境応答に調節されたヘムないしその合成調節機構が、生体の環境適応に重要な役割を果たしている一端が示されたと考えられる。
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[Publications] H.Harigae,N.Suwabe,P.H.Weinstock et al.: "Deficient heme and globin synthesis in ES cells lacking the erythroid-specific δ-aminolevulinate synthase gene." Blood. 91. 798-805 (1998)
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[Publications] T.Nagai,K.Igarashi,J.Akasaka et al.: "Regulation of NF-E2 Activity in Erythroleukemia Cell Differentiation." J.Biol.Chem.278. 5358-5365 (1998)
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[Publications] 藤田博美、竹谷茂ほか: "環境変動と分子応答" 環境科学会誌. 11. 183-192 (1998)
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[Publications] 藤田博美、島田薫ほか: "ヘム合成障害の分子遺伝学" ポルフィリン. 7. 1-32 (1998)
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[Publications] 藤田博美、小川和宏: "環境と健康(II)" へるす出版(東京), 310 (1998)
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[Publications] 藤田博美、小川和宏ほか: "図説・分子病態学 改訂2版" 中外医学社(東京), 510 (1998)
