グアニリンファミリーとその受容体遺伝子の発現調節制御とノックアウトマウスの開発

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10044306
• Research Institution: Miyazaki Medical College
• Principal Investigator: 中里 雅光 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (10180267)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柳沢 正史 テキサス大学, 薬理学, 教授 ; 山口 秀樹 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (10305097) ; 宮里 幹也 国立循環器病センター研究所, 生化学部, 室員 (50291183) ; 寒川 賢治 国立循環器病センター研究所, 生化学部, 部長 (00112417) ; 松倉 茂 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (70030939)
• Keywords: uroguanylin / guanylin / cyclic GMP / guanylate cyclase / water-electrolyte

Research Abstract

uroguanylinは、グアニレートシクラーゼ結合C受容体(GC-C)に対する内在性リガンドとして、哺乳類の腸管と尿から最近、単離されたペプチドである。免疫染色とin situ hybridizationより、胃ではuroguanylinはenterochromaffin-like(ECL)細胞で産生され、GC-Cも発現しており、さらにELC細胞の過形成を示すZollinger-Ellison症候群ではurguanylinn血漿濃度が非常に高く、プロトンポンプ阻害剤投与により正常化したことから、uroguanylinは胃酸分泌調節に作用していることを明らかにした。ヒトのグアニリンとウログアニリン遺伝子は、第1染色体短腕上に隣接して位置し、約2.5キロ塩基対で3個のエキソンと2個のイントロンより構成される。両遺伝子は6.5キロ塩基対の間隔でタンデムに連結して存在し、遺伝子重複により形成されたと考えられた。5' 上流の転写調節領域にはTATA boxやCAAT boxのプロモータ領域およびSp1、AP-1、AP-2などの転写調節タンパク結合部位が存在していた。各種腎疾患とuroguanylinの関連を解析し、uroguanylinが腎臓におけるナトリウム代謝と関連し、ネフローゼ症候群では体液量調節に機能しているを示した。また血漿uroguanylin濃度は、心不全の臨床的重症度とよく相関し、心機能を評価する血液マーカーの1つであることを提示した。さらに心不全患者では、前室間静脈と大動脈および冠静脈洞と大動脈の間で血漿uroguanylin濃度の増加を認め、心不全時に心臓からuroguanylinが分泌され、体液負荷を減少させる方向で機能している可能性を示唆した。

Research Products

• [Publications] Nakazato M. Yamaguchi H.Date Y.Kangawa K. Goy M.Chino N.Matsukura S: "Tissue distribution, cellular source and structural analysis of rat immunoreactive uroguanylin." Endocrinology. 139. 5247-5254 (1998)
• [Publications] Date Y.Nakazato M.Yamaguchi H.Kangawa K.Kinoshita Y.Chiba T.Ueta Y.Yamashita H.Matsukura S: "Enterochromaffin-like cell, a cellular Source of uroguanylin in rat stomach." Endocrinology, in press.
• [Publications] Chino N.Kubo S.Kitani T.Yoshida T, Tanabe R, Kobayashi Y.Nakazato M, Kangawa K, Sakakibara S: "Topological isomers of human uroguanylin : Interconversion between biologically active and inactive isomers." FEBS Lett. 421. 27-31 (1998)
• [Publications] Kinoshita H, Nakazato M, Yamaguchi H, Matsukura S, Fujimoto S, Eto T: "Increased plasma guanylin levels in patients with impaired renal function." Clin Nephrol. 47. 28-32 (1998)
• [Publications] Miyazato M, Nakazato M, Matsukura S, Kangawa K, Matsuo H: "Genomic structure and chromosomal localization of human uroguanylin gene." Genomics. 43. 359-365 (1997)
• [Publications] Kinoshita H, Fujimoto S, Nakazato M, Yokota N, Date Y, Yamaguchi H, Hisanaga S, Eto T: "Plasma and urine levels of uroguanylin and its molecular forms in renal diseases." Kidney Int. 52. 1028-1034 (1997)
• [Publications] 中里雅光: "最新内科学大系プログレス2、内分泌・代謝疾患" グアニリンファミリーペプチド, 42-45 (1997)
• [Publications] 中里雅光: "消化管ホルモン" 水・NaCI代謝調節に作用する新しい消化管ペプチドグアニリンファミリー,