トランスジェニックマウスを用いての心臓血管病におけるNOの役割の解明

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10470165
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 横山 光宏 神戸大学, 医学部, 教授 (40135794)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 江本 憲昭 神戸大学, 医学部, 助手 (30294218) ; 川嶋 成乃亮 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10177678)
• Keywords: 一酸化窒素 / 内皮型NO合成酵素 / トランスジェニックマウス / 接着因子 / 血管反応性

Research Abstract

生体内における内因性のNOの役割について、我々の作成した血管壁にeNOS遺伝子を過剰発現させたトランスジェニックマウス(Tg)を用い以下の検討を試みた。本モデルでは導入したeNOSは主として全身の血管の内皮細胞に発現していること、また大血管のみならず、抵抗血管や冠動脈を含む微小血管においても発現が認められることを確認した。本モデルでは血中のNOx値、血管よりのNOx産生が野生型に比べ1.5〜2倍増加していた。
大腿動脈より挿入したカテーテルによる無麻酔非拘束下の血圧は、Tgでは野生型に比べ平均圧で約18mmHg低下しており、NO合成酵素阻害薬持続投与にてTgと野生型において同程度に血圧が増加した。すなわち、生体内において血管局所で産生されるNOが、血圧調節因子ととして働いていることが示唆された。また、摘出大動脈の輪状片を用いた等尺張力測定実験を行ない、種々の薬剤に対する血管反応を検討した。その結果、TgMではアセチルコリン等に対する内皮依存性血管拡張反応、ならびにニトログリセリン等の外因性NO供与薬、さらには8BrcGMPに対する血管拡張反応が減弱しており、NO-cGMP系に対する血管反応系の障害が生じていることが判明した。そしてその機序には少なくとも可溶性グアニル酸シクラーゼの活性の低下が関与することを明かにした。一方、敗血症のモデルであるLPSによるショックを作成すると、Tgでは野生型に比べ、血圧の低下が著明に抑制され、死亡率も改善することが明かになった。

Research Products

• [Publications] Yoshitaka Ohashi: "Hypotension and Reduced Nitric Oxide-elicited Vasorelaxation in Transgenic Mice Overexpressing Endothelial Nitric Oxide Synthase." The Journal of Clinical Investigation. 102. 2061-2071 (1998)
• [Publications] Nobutaka Inoue: "Stretch force on vascular smooth muscle cells enhances oxidation of LDL via superoxide production." American Journal of Physiology. 278. H1928-H1932 (1998)
• [Publications] Akira Matsuura: "Stimulatory Interaction Between Vascular Endothelial Growth Factor and Endothelin-1 on Each Gene Expression." Hypertension. 32. 89-95 (1998)
• [Publications] Tatsuro Ishida: "American Journal of PhysiologyIndentification of mRNA for 5-HT1 and 5-HT2 receptor subtypes in human coronary arteries." Cardiovascular Research. 41. 267-274 (1999)