2000 Fiscal Year Annual Research Report
筋強直性ジストロフィー症および辺縁疾患の広範囲診断法の確立と治療法の開発
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10557078
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
桃井 真里子 自治医科大学, 医学部, 教授 (90166348)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 美樹 自治医科大学, 医学部, 助手 (20296114)
野崎 靖之 自治医科大学, 医学部, 助手 (90281295)
津留 智彦 自治医科大学, 医学部, 講師 (90296111)
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| Keywords | 先天性筋ジストロフィー / 細胞死 / caspase-3 |
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| Research Abstract |
1.筋強直性ジストロフィー症の臨床像で、トリプレットリピート配列異常延長のない母子例につき、MT-PK遺伝子の塩基配列をsscp-PCR法にて、WAVEで解析した。正常多型は検出したが、疾患関連遺伝子変異は検出しなかった。Promotor領域の検索は未であるが、コード領域に、機能障害を呈すると推定される変異はなかった。RT-PCR。Northem解析では、MT-PK遺伝子発現量は正常と同等であり、mRNA長にも、明らかな差を認めなかった。表現形は同一で、異なる遺伝子による疾患である可能性を示唆した。本家系は常染色体優性家系であり、筋強直性ジストロフィー症とは異なる経過を辿る可能性もある。MT-PK遺伝子下流の検索を行っているが、現時点では有意な変異は検出されていない。
2.筋ジストロフィー症の治療への戦略開発として、筋障害の分子細胞病態の解析が不可欠であり、筋細胞死に関して、解析した。筋ジストロフィー症のモデルマウスであるDy/dyマウス骨格筋において、Caspase-3活性化とそれに伴うアポトーシスをTUNEL法で確認した。これは、先天性筋ジストロフィー骨格筋における最初のCaspase-3の関与の報告であり、非進行性筋疾患においても、骨格筋組織には細胞死機序が存在することを示唆した。
3.トリプレットリピート配列の異常延長が、細胞死を生じているかどうかの検討を行った。ポリグルタミン凝集物を細胞に導入し、これが、培養筋細胞、疾患リンパ芽球に細胞死を生じることを、明らかにした。さらに、これが、Caspase-3活性化機構を伴うことを明らかにした。これにより、筋強直性ジストロフィー症の筋病変は、細胞死が存在することが明らかになり、治療戦略としては、リピートに由来する細胞内蛋白蓄積の結果としての細胞死をいかに阻止するか、を考慮することが重要であると判明した。今後、この視点での治療戦略構築に大きな寄与を成したと考える。
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[Publications] Saitoh S,Momoi MY, et al.: "A large-scale mitochondorial DNA deletion causing progressive ataxia."Journal of Child Neurology. 13. 573-575 (1998)
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[Publications] Mukasa T,Momoi T,Momoi MY.: "Activation of caspase-3 apoptotic oathways in skeletal msucle fibers in laminin a2-deificient mice."Biochem Biophys Res Ciommun. 260. 139-142 (1999)
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[Publications] Saitoh S,Momoi MY, et al.: "Single-cell analysis of mitochondorial DNA in patients and a carrier of the tRNA-Leu (UUR) gene mutation."Journal of Intherited Metabolic Disorders.. 22. 608-614 (1999)
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[Publications] Ichihashi K,Tano S,Momoi MY.: "Three-dimensional echoencep halography in infants."Neurosonography. 12. 320-325 (1999)
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[Publications] Tsuru T,Yamagata T,Momoi MY,Okabe,I.: "Prenatal diagnosis of Lowe syndrome by OCRL1 messenge RNA analusis."Prenatal Diagnosis.. 19. 267-270 (1999)
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[Publications] Kouroku Y,Fujita E,Jimbo A,Mukasa T,Tsuru T,Momoi MY,Momoi T.: "Localization of active from of caspase-8 in mouse L929 cells induced by TNF treatment and polyglutamine aggregates."Biochem Biophys Res Ciommun. 270. 972-977 (2000)
