1999 Fiscal Year Annual Research Report
乳癌患者におけるタモキシフェンのDNAへの結合の検出、化学構造同定、発癌への関与
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10671119
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
梅本 淳 徳島大学, 医学部・附属病院, 講師 (60185072)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
諏訪 正人 日本化薬株式会社, 創薬本部主任, 研究員
駒木 幹正 徳島大学, 医学部・附属病院, 講師 (60215382)
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| Keywords | タモキシフェン / α-acetoxytamoxifen N-oxide / DNA付加体 / ^<32>P-ポストラベル法 / 子宮内膜癌 |
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| Research Abstract |
抗エストロゲン剤、タモキシフェン(tamoxifen;TAM)を長期服用する乳癌患者に子宮内膜癌が発生することが知られているが、その原因としてTAMがDNA付加体を形成することが考えられる。前年度の研究で我々はTAMの活性化体としてa-acetoxy-TAMとa-acetoxy-TAM N-oxideを化学合成しDNAやdG(2'-deoxyguanosine)と反応させ、それぞれ4つの立体異性体からなるa-(N^2-deoxyguanosinyl)tamoxifenとa-(N^2-deoxyguanosinyl)tamoxifen N-oxideであることを示した。今年度の研究では、TAM を投与したラットやマウスの肝臓にこれらのTAM-DNA付加体が形成されているかどうかを32P-ポストラベル-HPLC検出系を開発して検討した。その結果、ラット、マウス両者においてtrans型のa-(N^2-deoxyguanosinyl)tamoxifenが全DNA付加体の約50%を占めることを明らかにした。また、今まで知られていなかった種類のDNA付加体、a-(N^2-deoxyguanosinyl)tamoxifen N-oxide(trans型)がマウスでは全DNA付加体の7%、ラットでは0.3%存在した。マウスでN-oxide形成量が多い原因としてTAMのN-酸化酵素であるflavin-containing monooxygenaseの活性がラットよりマウスで高いことが考えられる。また、TAM投与患者白血球では約50名の患者の内3名からtrans型のa-(N^2-deoxyguanosinyl)tamoxifenが微量検出された。現在、TAM投与患者の発癌標的である子宮内膜を調べるべく試料を集めている。
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[Publications] Umemoto,A.,Komaki,他5名: "Identification of Tamoxifen-DNA adducts in white blood cells from breast cancer patients."Breast Cancer Res.Treat.. 50. 331 (1998)
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[Publications] Umemoto,A.,Komaki,他9名: "Anisetti Ravindernath and Shinya Shibutani,Tamoxifen-DNA adducts formed by -acetoxytamoxifen N-oxide"Chem.Res.Toxicol. 12(11). 1083-1089 (1999)
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[Publications] Umemoto,A.,Komaki,他5名: "17th International Cancer Congress."Bevilacqua(ed.)Monduzzi Editore,Bologna Italy. 1673 (1998)
