1999 Fiscal Year Annual Research Report
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11670654
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
高橋 真由美 財団法人 東京都老人総合研究所, 超微形態部門, 研究助手 (50133632)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
白澤 卓二 財団法人 東京都老人総合研究所, 分子遺伝学部門, 室長 (80226323)
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| Keywords | パーキンソン病 / ドーパミン / 人口高齢化 / 活性酸素 / MnSOD / ノックアウトマウス / ES細胞 / Tyrosine Hydroxylase |
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| Research Abstract |
パーキンソン病をはじめとする多くの脳の変性疾患で活性酸素による神経毒性が重要な病理学的役割を果たすことが知られている。脳におけるドーパミン系システムは運動の制御、手続き記憶、認知等の高次機能に関与し、,日常生活の質を支える機能を司っている。ところがドーパミン系の神経細胞死は脳の老化に伴い頻回に観察される様になる。この様な背景から、人口の高齢化に伴い、老人性パーキンソン病が大きな社会医学的な問題になると予測される。本研究課題では、活性酸素による神経毒性のためにドーパミン系細胞のみが選択的に神経変性を示す疾患モデルマウス(老人性パーキンソン病モデルマウス)を作製し、将来的には、このモデル系を用いた遺伝子治療(SOD発現による抗酸化療法)および老化防止薬(抗酸化薬)の開発を目指す。平成11年度は選択的MnSOD(Mnスーパーオキシドディスミュターゼ)ノックアウトマウス作製の為、マウスMnSOD染色体遺伝子の第3エクソンを含むゲノム断片をマウス129ゲノムライブラリーより単離した。エクソン3前後のイントロン配列にloxpを挿入したターゲティングベクターを調整した。ターゲティングベクターをES細胞に遺伝子導入し、G418耐性クローンを選別した。サザンで相同組換えが確認されたES細胞を凝集法を用いてC57BLACK/6マウスとのキメラマウスを作製した。現在、キメラマウスをC57BLACK/6に交配し、ターゲットアリルが胚染色体遺伝子に移行したヘテロマウスを作製中である。一方、TH-cre(Tyrosine Hydroxylase-cre)トランスジェニックマウスはHans Thoenen博士から供与を受ける予定である。
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[Publications] Tomoda T. et al.: "A mouse serine/threonine kinase homologous to C.elegans UNC51 functions in parallel fiber formation of cerebellar granule neurons"Neuron. 24. 833-846 (1999)
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[Publications] Nakano H. et al.: "Targeted disruption of traf5 gene causes defects in CD40- and CD27-mediated lymphoeyte activation"Proc Natl Acad Sci USA. 96. 9803-9808 (1999)
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[Publications] Yan J. et al.: "Mouse ULK2, a novel member of the UNC-51-like protein kinases.unique features of functional domains"Oncogene. 18. 5850-5859 (1999)
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[Publications] Fukuda H. et al.: "Synthesis, Aggregation, and Neurotoxicity of the Alzheimer's A beta 1-42 Amyloid Peptide and Its Isoaspartyl Isomers"Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 9. 953-956 (1999)
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[Publications] Yamamoto A. et al.: "Deficiency in protein L-isoaspartyl methyltransferase results in a fatal progressive epilepsy"J Neurosci. 18. 2063-2074 (1998)
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[Publications] Smith C. D. et al.: "Crystallization and preliminary cryogenic X-ray diffraction analyses of protein L-isoaspartyl O-methyltransferase from human fetal brain"Proteins. 28. 457-460 (1997)
