2000 Fiscal Year Annual Research Report
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11670654
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
高橋 真由美 (財)東京都老人総合研究所, 超微形態部門, 研究助手 (50133632)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
白澤 卓二 (財)東京都老人総合研究所, 分子遺伝学部門, 室長 (80226323)
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| Keywords | パーキンソン病 / 疾患モデルマウス / ドーパミン系神経細胞 / 活性酸素 / MnSOD / ノックアウトマウス / 遺伝子治療 / アデノウイルス |
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| Research Abstract |
パーキンソン病をはじめとする多くの脳の変性疾患で活性酸素による神経毒性が重要な病理学的役割を果たすことが知られている。脳におけるドーパミン系システムは運動の制御、手続き記憶、認知等の高次機能に関与し、日常生活の質を支える機能を司っている。ところが、ドーパミン系の神経細胞死は脳の老化に伴い頻回に観察される様になる。黒質におけるドーパミン系細胞が本来の20%程度になると振戦、筋固縮、動作緩慢等の典型的なパーキンソン病の症状を呈するようになる。しかし、細胞減少が20%に至らない多くのケースではパーキンソン病と臨床診断されないものの運動機能不全、認知機能不全が存在する。この様なパーキンソン病予備群の老人がかなりの頻度で病理学的に検出される事から、今後人口の高齢化と共にパーキンソン病予備群老人が大きな社会医学的な問題になると予測される。本研究課題では、活性酸素による神経毒性のためにドーパミン系細胞のみが選択的に神経変性を示す疾患モデルマウス(老人性パーキンソン病モデルマウス)を作製し、将来的には、このモデル系を用いた遺伝子治療(SOD発現による抗酸化療法)および老化防止薬(抗酸化薬)の開発を目指す。
マウスMnSOD染色体遺伝子の第3エクソンの前後にloxpを挿入したコンストラクトをES細胞に遺伝子導入し、相同組換え体を単離する。相同組換えES細胞をマウスの初期胚に導入しキメラマウスを作製した。キメラマウスをB6に交配し、loxpが付加されたSOD遺伝子が胚染色体遺伝子に移行したヘテロマウスを確立した。さらに、ヘテロマウスの交配によりホモマウス(loxp-MoSODノックインマウス)を樹立した。
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[Publications] Shimizu,T. et al.: "Isoaspartate formation and neurodegeneration in Alzheimer's disease."Archives of Biochemistry and Biophysics. 381. 225-234 (2000)
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[Publications] Nakano,H. et al.: "Targeted disruption of traf5 gene causes defects in CD40- and CD27- mediated lymphocyte activation."Proc Natl Acad Sci USA. 96. 9803-9808 (1999)
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[Publications] Tomoda,T. et al.: "A mouse serine/threonine kinase homologous to C. elegans UNC51 functions in parallel fiber formation of cerebellar granule neurons."Neuron. 24. 833-846 (1999)
