1999 Fiscal Year Annual Research Report
血管細胞における抗酸化酵素遺伝子発現機構と遺伝子導入に関する研究-虚血性心疾患に対する抗酸化酸素遺伝子治療の可能性の探求-
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11670679
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
井上 信孝 神戸大学, 医学部・附属病院, 助手 (10304099)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川嶋 成乃亮 神戸大学, 医学部・附属病院, 講師 (10177678)
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| Keywords | 活性酸素 / 酸化的ストレス / superoxide dismutase / glutathione peroxidase / 血管内皮細胞 / MMP / 冠動脈 / 動脈硬化 |
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| Research Abstract |
活性酸素産生に伴う血管床における酸化的ストレスの増大は動脈硬化や高血圧性血管障害など種々の病態の形成に関与しているだけでなく、動脈硬化粥腫の不安定化に深く関わっていmatrix metalloproteinase(MMP)の活性調節を介して虚血性心疾患の発症にも大きく関わっている。本研究は、血管細胞における活性酸素防御系としての抗酸化酵素の遺伝子発現調節機構を分子生物学的レベルにて明らかにすることを目的とし、さらに、抗酸化酵素の遺伝子導入による動脈硬化などの血管病変形成に対する効果を明らかにし、虚血性心疾患に対する抗酸化酵素遺伝子治療の可能性の探究を模索するものである。
1、血管内皮細胞におけるglutathione peroxidase(GPx)の機械的刺激による発現調節機構。
H2O2の生体において種々のストレス反応を引き起こすことを知られており、H2O2の分解に一義的な役割を果たしているGPxの重要性が注目されている。血管内皮細胞に、ズリ応力を負荷すると、GPxの遺伝子発現が、強度依存性、時間依存性に増強した。一方、機械的伸展刺激は、その効果が認められなかった。
2、ヒト冠動脈におけるNADH/NADPH oxidase p22phox及び、glutaredoxin(GRx)の発現様式の検討。
活性酸素産生源として重要な役割を果たしているp22phox及び、H2O2消去系のGRxの冠動脈病変の発現様式を、剖検にて得られた標本を用いて検討した。正常冠動脈では、同様、H2O2の分解に重要な役割を果たしているが、動脈硬化病巣での発現に検討は、p22phox、GRxはごく軽度発現しているだけであるが、動脈硬化の進展に伴い血管全層にわたり発現の増加が認められた。今後は、HVJLiposome法を用いた系でGPx、及び、GRxの培養血管細胞及び、血管障害モデル動物に対して遺伝子導入を試みる予定である。
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[Publications] Hiroshi Azumi: "Expressoion of NADH/NADPH oxidase p22 phox in human coronary"Circulation. 100. 1494-1498 (1999)
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[Publications] Masahiro Terashima: "Stromelysin promoter 5A/6A polymorphism is associated with acute myocardial infarction"Circulation. 99. 2717-2719 (1999)
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[Publications] Tomoya Yamashita: "Resistance of endotoxin shock in transgenic mice overexpressing endothelial nitric oxide synthase"Circulation. 101. 931-937 (2000)
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[Publications] Akiko Hijikata-Okunomiya: "Effect of Argatroban on Thrombin-induced Events in Cultured Vascular Smooth Muscle Cells"Thrombosis Research. 97. 257-262 (2000)
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[Publications] Shigeto Takeuchi: "Cerivastatin Suppresses Lipopolysaccharide-Induced ICAM-1 Expression through Inhibition of Rho GTPase in BAEC"Biochem Biophys Res Commun. 269. 97-102 (2000)
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[Publications] 井上信孝: "Ca拮抗薬のすべて(第2版)"Ca拮抗薬の活性酸素防御機構. 6 (1999)
