新規ヒスタミンH_3アゴニストImifuramineの開発とその展開

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11672127
• Research Institution: Osaka University of Pharmaceutical Sciences
• Principal Investigator: 栗原 拓史 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (90067281)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大和谷 厚 大阪大学, 医学部, 教授 (30116123) ; 春沢 信哉 大阪薬科大学, 薬学部, 助教授 (90167601)
• Keywords: ヒスタミン / H_3 / レセプター / アゴニスト / アンタゴニスト / イミダゾール / C-ヌクレオシド / コンホメーション

Research Abstract

ヒスタミンH_3アゴニストは、新しい気管支喘息の治療剤に、またアンタゴニストは、アルツハイマー病の治療薬として期待されている。我々は、H_<3->リガンドの立体構造と作用発現の関係に着目し、新規イミダゾールC-ヌクレオシドを想定し、その生理作用を調べたところ,(+)-4(5)-[(2R,5R)-5-(aminomethyl)tetrahydrofuran-2-yl]imidazole(イミフラミン)に顕著なH_3アゴニスト活性を発見した。その作用は、既存のH_3アゴニスト、イメピップに相当する強力なものであった。一方、モルモットの腸管を用いるin vitro実験では、イミフラミンは微弱なH_3アゴニスト活性しか示さないことから、中枢と末梢組織で作用に差が見られるという興味深い結果が明らかとなった。今回、イミフラミンの構造活性相関を調べるために4(5)-(5'-amino-5'-deoxy-α-L-arabinofuranosyl)imidazoleとその誘導体合成、さらにヒスタミンをテトラヒドロフラン環に組み込んだ4(5)-[(2S,3S)- and(2R,3R)-3-aminotetrahydrofuran-2-yl)imidazolesの立体選択的合成を行った。これらの合成にはイミダゾールを持つジオール化合物から活性なイソイミダゾール中間体を発生させ、5-exo-trig形の反応により一挙に閉環するというイミダゾールの特性を生かした独自の手法で達成することに成功した。これらの成果は、年会およびシンポジュウムで発表するとともにHeterocycles誌に2つの論文[(50,1957(2000)/50,2739(2000)]として報告した。

Research Products

• [Publications] Lisa Araki: "Synthesis of 4(5)-[5'-Amino-5'-deoxy-α-L-arabinofuranosyl) imidazole and its 5'-derivatives using modified Mitsunobu cyclization :"Heterocycles. 53・9. 1957-1973 (2000)
• [Publications] Shinya Harusawa: "Stereoselective synthesis of 4(5)-[(2S,3S)- and (2R,3R)-3-aminotetrahydrofuran-2-yl) imidazoles Using Modified and Standard Mitsunobu Cyclizations :"Heterocycles. 53・12. 2739-2751 (2000)