新規ヒスタミンH_3アゴニストImifuramineの開発とその展開

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11672127
• Research Institution: Osaka University of Pharmaceutical Sciences
• Principal Investigator: 栗原 拓史 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (90067281)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大和谷 厚 大阪大学, 医学部, 教授 (30116123) ; 春沢 信哉 大阪薬科大学, 薬学部, 助教授 (90167601)
• Keywords: ヒスタミン / H_3 / H_4 / 受容体 / アゴニスト / アンタゴニスト

Research Abstract

我々は、H_3-リガンドの立体構造と作用発現の関係に着目し、新規テトラヒドロフランの4異性体のin vivo脳微小透析法を行ったところ,(+)-4(5)-[(2R,5R)-5-(aminomethyl)tetrahydrofuran-2-yl] imidazole(イミフラミン)に顕著なH_3アゴニスト活性を見出し報告した(1999)。その作風は、対照薬、イメピップに相当する強力なものであったもののモルモットの腸管を用いるin vitro実験では、R-α-メチルヒスタミンの一万分の1の程度の微弱なアゴニスト活性しか示さなった。この中枢と末梢組織での作用に差は、我々の研究の大きなテーマとなっていた。
2000年のH_4受容体発見の報告から、我々を含む3つのグループの共同研究により、イミフラミンとその誘導体をヒトの培養細胞に発現させたH_3及びH_4受容体で調べた結果、H_4受容体に特異的なアゴニスト活性を示す2つのシアノグアニジン誘導体ICN-(+)-13と(-)-16を見出した。これらは、H_3受容体に比べてH_4受容体に対する活性値は40-45倍高くなり、最大効果(α)もヒスタミンと同程度まで上昇した。
H_3とH_4受容体に選択性を示す最初の化合物の発見の意義は大きくこれらICN化合物を足がかりにより強力なH_4リガンドの合成化学的アプローチに全力を尽くすものである。なを、本研究の成果はオランダと日本の学会で同時期に発表され{Farmacologiedagen, (Feb28-Marl, 02, in Lunteren, The Netherlands),第75回日本薬理学会(02、Mar12-15,熊本}、現在J.Med.Chem.誌に投稿中である。

Research Products

• [Publications] Lisa Araki: "Synthesis of 4(5)-(α-D-Xylofuranosyl)imidazole Starting from L-Arabinose : Mitsunobu Cyclization via C4'-Oxyphosphonium Intermediate-"Heterocycles. 55・10. 1907-1917 (2001)
• [Publications] Lisa Araki: "Synthesis of Cis-or Trans-2,4-Disubstituted Tetrahydrofurans Bearing Amino and Imidazole Groups by Efficient Use of the Modified or Standard Mitsunobu Cyclization"Heterocycles. 55・5. 889-903 (2001)
• [Publications] Shinya Harusawa: "Histamine Research in the New Millenium"ELSEVIER SCIENCE B.V.. 521 (2001)