新規ヒスタミンH_3アゴニストImifuramineの開発とその展開

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11672127
• Research Institution: Osaka University of Pharmaceutical Sciences
• Principal Investigator: 栗原 拓史 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (90067281)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大和谷 厚 大阪大学, 医学部, 教授 (30116123) ; 春沢 信哉 大阪薬科大学, 薬学部, 助教授 (90167601)
• Keywords: ヒスタミン / H_3 / H_4 / 受容体 / アゴニスト / アンタゴニスト / イミダゾール / イミフラミン

Research Abstract

ヒスタミンH_3アゴニストは気管支喘息の治療薬に、H_3アンタゴニストは抗痴呆薬として期待されている。我々は、[(2R,5R)5-aminomethyltetrahydrofuran-2-yl]imidazole(イミフラミン)にH_3アゴニスト活性を見出して以来、その構造活性相関を調べる目的で誘導体(OUP-化合物)合成を種々検討してきた。一方、2000年にヒトゲノムデーターベースに基づきH_3受容体に40%の相同性を持つ、H_4受容体が発見されたことから、我々の化合物がH_4リガンドとして機能するかどうかを検討した。その結果、OUP-16とOUP-13がH_3受容体よりH_4受容体に対して40-45倍程度の強度を持つH_4アゴニストであることが、我々と大阪大学及びアムステルダム自由大学のグループとの共同研究から明らかになった。H_4リガンドの研究は、未だ発表されていないため、これらの化合物が、最初のH_4リガンドのリード化合物となりえることを強く示唆した。したがって、本年度の研究期間においてはH_3リガンドのみならずH_4リガンド開発を目指した合成研究とイミダゾール導入のための反応試薬の開発を主目的として以下の項目について実施した。
1)OUP-16,13の基盤化合物であるトランス-及びシス-テトラヒドロフランイミダゾールの効率的合成法の開発。
2)エチルスペーサーをもつイミフラミンホモローグの合成
3)テトラヒドロピラン環スペーサーをもつイミフラミンホモローグの合成

Research Products

• [Publications] Shinya Harusawa: "An efficient and convenient synthesis of 4-vinylimidazoles using a novel Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) Reagent : Synthetic Studies towardnovel histamine〜"Synthesis. 8. 1072-1078 (2002)
• [Publications] Shinya Harusawa: "Synthesis of (±)-trans or cis-(5-aminomethyltetrahydrofuranyl)imidazole by Mitsunobu cyclization : synthetic studies toward novel histamine H_3 or H_4-ligands"Chem. Pharm. Bull.. 51・3. 325-329 (2003)
• [Publications] Takeshi Hashimoto: "A selective human H4-receptor agonist ; (-)-2-Cyanao-1-methyl-3-{(2R,5R)-5-[1H-imidazole-4(5)-yl]tetrahydrofuran-2-yl}methylguanidine"J. Med. Chem.. (in press). (2003)
• [Publications] 春沢信哉: "イミダゾールC-ヌクレオシド誘導体の合成研究とヒスタミンH3及びH4リガンドへの応用"有機合成協会誌. (in press). (2003)