2001 Fiscal Year Annual Research Report

神経細胞変性とその分子機構

Research Project

Project/Area Number	12210008
Research Institution	Niigata University
Principal Investigator	辻省次新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	小宅睦郎新潟大学, 医学部附属病院, 助手 (70313559) 成瀬聡新潟大学, 医学部附属病院, 助手 (70313541) 小野寺理新潟大学, 脳研究所, 助手 (20303167)
Keywords	ポリグルタミン病 / CAGリピート / CREB-依存性転写活性化 / c-fos / トランスジェニックマウス / 脊髄小脳変性症 / 遺伝性神経変性疾患
Research Abstract	ポリグルタミン病における神経細胞変性の病態機序を明らかにするために,われわれがこれまでに作成したDRPLAトランスジェニックマウス(Q129マウス),培養細胞系を用いた研究を行った.Q129マウスの詳細な病理学的な解析を行い,時間依存性に脳が萎縮すること,明らかな神経細胞の消失は伴っていないこと,変異タンパクが,CAGリピート長依存性に,そして時間依存性に核内集積すること,核内集積の分布と病理学的所見がよく対応することを見出した.Q129マウスのを用いて,遺伝子転写障害について検討を行った.Q129マウスの脳についてDNAchip1による解析を行った結果,c-fbs, EGRlなどのcAMP応答遺伝子群が時間依存性にdown-regulationされていることを見出した.細胞系の実験については,Neuro2a細胞を用いて,cAMP応答遺伝子群の一つである,c-fbsを指標として,伸長ポリグルタミン鎖によるc-fbsの転写への影響についての解析を行った.ポリグルタミン鎖の鎖長依存性に,c-fbsの転写が阻害されること,同様に,リン酸化CREBの発現もポリグルタミン鎖の鎖長依存性に阻害されることを見出した.これらの阻害は,CPT-cAMP培地内に添加することにより回復することを見出した.以上の結果より,ポリグルタミン病において,CREB-依存性の転写の活性化が障害されていることを明らかにし,またcAMP応答遺伝子群の転写を活性化することにより,伸長ポリグルタミン鎖による神経細胞の機能障害を緩和できる可能性を見出した.今後,cAMP応答遺伝子群の転写の活性化を通して治療法として発展させる予定である.

Research Products

(10 results)

All Other

All Publications (10 results)

[Publications] Yamada, M.: "Widespread occurrence of intranuclear atrophin-1 accumulation in the central nervous system neurons of patients with dentatorubral-pallidoluysian atrophy"Ann.Neurol.. 49. 14-23 (2001)
[Publications] Gaspar, C.: "Ancestral origins of the Machado-Joseph disease mutation : A Worldwide haplotype study"Am.J.Hum.Genet.. 68・2. 523-528 (2001)
[Publications] Yamada, M.: "Involvement of the cerebral cortex and autonomic ganglia in Machado-Joseph disease"Acta Neuropathol.. 101. 140-144 (2001)
[Publications] Shimohata, T.: "Expanded polyglutamine stretches lead to aberrant transcriptional regulation in polyglutamine diseases"Human Cell. 14・1. 17-25 (2001)
[Publications] Zhao, C.: "Charcot-Marie-Tooth disease type 2A caused by mutation in a microtubule motor KIFIB β"Cell. 105. 587-597 (2001)
[Publications] Nakamura, K.: "SCA17, a novel autosomal dominant cerebellar ataxia caused by an expanded polyglutamine in TATA-binding protein"Human Molecular Genetics. 10・14. 1441-1448 (2001)
[Publications] Adachi, N.: "Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy (DRPLA) presenting with psychosis"The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 13. 258-260 (2001)
[Publications] Date, H.: "Early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia is caused by mutations in a new HIT superfamily gene"Nature Genetics:184-188,2001. 29. 184-188 (2001)
[Publications] Yamada, M.: "Interaction between neuronal intranuclear inclusions and promyelocytic leukemia protein nuclear and coiled bodies in CAG repeat diseases"American Journal of Pathology. 159・5. 1785-1795 (2001)
[Publications] Takahashi T.: "Japanese cases of familial hemiplegic migraine with cerebellar ataxia carrying a T666M mutation in the CACNAIA gene"J.Neurol.Neurosurg.Psychiat. (in press).

2001 Fiscal Year Annual Research Report

神経細胞変性とその分子機構

Principal Investigator

辻 省次 新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)

Research Products

[Publications] Yamada, M.: "Widespread occurrence of intranuclear atrophin-1 accumulation in the central nervous system neurons of patients with dentatorubral-pallidoluysian atrophy"Ann.Neurol.. 49. 14-23 (2001)

[Publications] Gaspar, C.: "Ancestral origins of the Machado-Joseph disease mutation : A Worldwide haplotype study"Am.J.Hum.Genet.. 68・2. 523-528 (2001)

[Publications] Yamada, M.: "Involvement of the cerebral cortex and autonomic ganglia in Machado-Joseph disease"Acta Neuropathol.. 101. 140-144 (2001)

[Publications] Shimohata, T.: "Expanded polyglutamine stretches lead to aberrant transcriptional regulation in polyglutamine diseases"Human Cell. 14・1. 17-25 (2001)

[Publications] Zhao, C.: "Charcot-Marie-Tooth disease type 2A caused by mutation in a microtubule motor KIFIB β"Cell. 105. 587-597 (2001)

[Publications] Nakamura, K.: "SCA17, a novel autosomal dominant cerebellar ataxia caused by an expanded polyglutamine in TATA-binding protein"Human Molecular Genetics. 10・14. 1441-1448 (2001)

[Publications] Adachi, N.: "Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy (DRPLA) presenting with psychosis"The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 13. 258-260 (2001)

[Publications] Date, H.: "Early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia is caused by mutations in a new HIT superfamily gene"Nature Genetics:184-188,2001. 29. 184-188 (2001)

[Publications] Yamada, M.: "Interaction between neuronal intranuclear inclusions and promyelocytic leukemia protein nuclear and coiled bodies in CAG repeat diseases"American Journal of Pathology. 159・5. 1785-1795 (2001)

[Publications] Takahashi T.: "Japanese cases of familial hemiplegic migraine with cerebellar ataxia carrying a T666M mutation in the CACNAIA gene"J.Neurol.Neurosurg.Psychiat. (in press).

辻省次新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)