2000 Fiscal Year Annual Research Report

TGFβ情報伝達におけるレセプター複合体形成異常と発癌機構

Research Project

Project/Area Number	12215118
Research Institution	Nagasaki University
Principal Investigator	塚崎智雄長崎大学, 医学部, 講師 (50315230)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山下俊一長崎大学, 医学部, 教授 (30200679) 大津留晶長崎大学, 医学部, 助手 (00233198) 難波裕幸長崎大学, 医学部, 助教授 (80237635)
Keywords	TGFβ / SARA / Smad / FYVEドメイン / シグナル伝達 / 発癌
Research Abstract	Smad Anchor for Receptor Activation(SARA)はTGFβシグナル伝達において重要な因子であるSmad-をレセプターにrecruitするための介在因子であり、その中央部に膜結合のためのFYVEドメインとSmadとの結合のためのSBDを有する。我々はTGFβ不応性の癌細胞にこれらドメインの遺伝子異常があるのではないかと考え、ヒト由来細胞株や各種の生体癌組織を用い、SSCPによるスクリーニングとそれに引き続くダイレクトシークエンスを行った。その結果、20例中3例の大腸癌と27例中1例の乳癌組織からFYVEドメインに点変異が存在することを確認した。変異は725Val→Ala,716His→Argであり、当然single nucleotide polymorphismに基ずくものの可能性は否定できないが、これらの変異がSARAの機能に何らかの影響を与えている可能性をみるため、同じ変異をSARAの発現ベクターに導入し、各種機能解析を行った。細胞内局在、Smad2,3との結合そしてルシフェラーゼアッセイによるシグナル伝達等について検討したが、今のところ野生型に較べて、特に明らかな反応の相違は見出せなかった。今後はアデノウイルス系の発現ベクターを構築し、レセプターの細胞内internalizationを検討する予定である。また生細胞における変異株を同定し、生理条件下での反応性の相違の有無について検討していく予定である。今後さらに検討を重ねることで発癌のメカニズムの一端としてTGFβシグナル伝達異常の関与を明らかにしたいと考えている。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Mitsutake T: "PKC delta mediates ionizing radiation-induced activation of c-Jun NH2-terminal kinase through MKK7 in human thyroid cells."Oncogene. (In press). (2001)
[Publications] Miura S: "Hgs (Hrs), a FYVE domain protein, is involved in smad signaling through cooperation with SARA"Mol Cell Biol. 22. 9346-55 (2000)
[Publications] Yatsugi N: "Apoptosis of articular chondrocytes in rheumatoid arthritis and osteoarthritis : correlation of apoptosis with degree of cartilage destruction and expression of apoptosis-related proteins of p53 and c-myc"J Orthop Sci. 5. 150-6 (2000)
[Publications] Miyazaki Y: "Dexamethasone inhibition of TGF beta-induced cell growth and type II coliagen mRNA expression through ERK-integrated AP-1 activity in cultured rat articular chondrocytes"Osteoarthritis Cartilage. 8. 378-85 (2000)
[Publications] Hirota Y: "Activation of specific MEK-ERK cascade is necessary for TGFbeta signaling and crosstalk with PKA and PKC pathways in cultured rat articular chondrocytes"Osteoarthritis Cartilage. 8. 241-7 (2000)
[Publications] Uchida T: "Immunohistochemical localisation of protein tyrosine kinase receptors Tie-1 and Tie-2 in synovial tissue of rheumatoid arthritis : correlation with angiogenesis and synovial proliferation"Ann Rheum Dis. 59. 607-14 (2000)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

TGFβ情報伝達におけるレセプター複合体形成異常と発癌機構

Principal Investigator

塚崎 智雄 長崎大学, 医学部, 講師 (50315230)

Research Products

[Publications] Mitsutake T: "PKC delta mediates ionizing radiation-induced activation of c-Jun NH2-terminal kinase through MKK7 in human thyroid cells."Oncogene. (In press). (2001)

[Publications] Miura S: "Hgs (Hrs), a FYVE domain protein, is involved in smad signaling through cooperation with SARA"Mol Cell Biol. 22. 9346-55 (2000)

[Publications] Yatsugi N: "Apoptosis of articular chondrocytes in rheumatoid arthritis and osteoarthritis : correlation of apoptosis with degree of cartilage destruction and expression of apoptosis-related proteins of p53 and c-myc"J Orthop Sci. 5. 150-6 (2000)

[Publications] Miyazaki Y: "Dexamethasone inhibition of TGF beta-induced cell growth and type II coliagen mRNA expression through ERK-integrated AP-1 activity in cultured rat articular chondrocytes"Osteoarthritis Cartilage. 8. 378-85 (2000)

[Publications] Hirota Y: "Activation of specific MEK-ERK cascade is necessary for TGFbeta signaling and crosstalk with PKA and PKC pathways in cultured rat articular chondrocytes"Osteoarthritis Cartilage. 8. 241-7 (2000)

[Publications] Uchida T: "Immunohistochemical localisation of protein tyrosine kinase receptors Tie-1 and Tie-2 in synovial tissue of rheumatoid arthritis : correlation with angiogenesis and synovial proliferation"Ann Rheum Dis. 59. 607-14 (2000)

塚崎智雄長崎大学, 医学部, 講師 (50315230)