2002 Fiscal Year Annual Research Report

自己免疫性甲状腺疾患(橋本病)の疾患感受性遺伝子の同定とその機能解析

Research Project

Project/Area Number	12307056
Research Institution	Research Institute, International Medical Center of Japan
Principal Investigator	白澤専二国立国際医療センター, 研究所, 部長 (10253535)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山本健九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (60274528) 原田晴仁国立国際医療センター, 研究所, 室長 (00271429) 笹月健彦国立国際医療センター, 研究所, 所長 (50014121)
Keywords	自己免疫性甲状腺疾患 / 疾患感受性遺伝子 / Graves病 / 橋本病 / 連鎖解析 / 罹患同胞対法 / マイクロサテライトマーカー / SNP
Research Abstract	本研究では自己免疫性甲状腺疾患であるGraves病(GD)および橋本病(HT)の疾患感受性遺伝子を同定し、自己免疫疾患発症の分子機構を解明することを目的としている。AITD感受性遺伝子同定のための第1段階として、約400個のマイクロサテライトマーカーを用いた全ゲノムスキャンを、AITDの罹患同胞対を対象として行い、8番染色体長腕の8q23-q24領域に強い連鎖を認めた。次に、8q23-q24領域の約21Mbについて、ドラフトシークエンスをもとにマイクロサテライトマーカーを検出し、最終的に多型性を示した330個のマイクロサテライトマーカーにより橋本病103例、対照群288例を対象として、アリルによる相関解析を行った。その結果、約30個のマーカーがp<0.05を示したが、あるcontigに存在するマーカーのアリルにおいて非常に強い相関を示した。更にこのマーカーの存在する近傍約400kbにおいて、データベース上より、SNPを抽出し、最終的に36個のSNPsを用いて、相関解析を行った結果、4つの連鎖不平衡にあるSNPsにおいて強い相関を認めた。この連鎖不平衡を示す100kbを中心に解析を進めた結果、AITD感受性遺伝子AITS-1を同定した。AITS-1の構造・発現を詳細に解析した結果、19個のエクソンより成り、long formとshort formがメジャーな転写産物であり、long formは胎盤、末梢血リンパ球に強く発現し、short formは卵巣及び末梢血CD19+細胞に強発現することを明らかにした。現在は、coding領域を中心に患者一対照群を対象に直接塩基配列決定により病因となるSNPsを検索中である。又、5番染色体長腕(MLS>3)領域においてもMSマーカー、SNPsによる解析を進行させ、候補領域のnarrowingを行っている。

Research Products
(12 results)

All Other

All Publications (12 results)

[Publications] Shirasawa S et al.: "The impact of oncogenes on tumor maintenance"Oncogene-Directed Therapies (Rak JW. Ed., Human Press Inc., Totowa). 229-243 (2002)
[Publications] Tsunoda T et al.: "A novel mechanism of nuclear factor κB activation through the binding between inhibitor of nuclear factor-κBα' and the processed NH_2-terminal region of Mig-6"Cancer Research. 62・20. 5668-5671 (2002)
[Publications] Kanai M et al.: "Congenital central hypoventilation syndrome: a novel mutation of the RET gene in an isolated case"Tohoku Journal of Experimental Medicine. 196. 241-246 (2002)
[Publications] Qian Y et al.: "Proper development of relay somatic sensory neurons and D2/D4 interneurons requires homeobox genes Rnx/Tlx-3 and Tlx-1"Genes and Development. 16. 1220-1233 (2002)
[Publications] Yoshida S et al.: "Head-to-head juxtaposition of Fas-associated phosphatase-1 (FAP-1) and c-Jun NH2-terminal kinase 3 (JNK3) genes : genomic strucure and seven polymorphisms of the FAP-1 gene"Journal of Human Genetics. 47・11. 614-619 (2002)
[Publications] Harada H et al.: "Down-regulation of a novel gene, DRLM, in human liver malignancy from 4q22 that encodes a NAP-like protein"Gene. 296・1-2. 171-177 (2002)
[Publications] Tsuneizumi M et al.: "A highly polymorphic CA repeat marker at the EBAG9/RCAS1 locus on 8q23 that detected frequent multiplication in breast cancer"Annals of Human Biology. 29・4. 457-460 (2002)
[Publications] Harada H et al.: "Genomic structure and eight novel exonic polymorphisms of the human N-cadherin gene"Journal of Human Genetics. 47・6. 330-332 (2002)
[Publications] Harada H et al.: "Genomic structure of the human NLK (nemo-like kinase) gene and analysis of its promoter region"Gene. 285・1-2. 175-182 (2002)
[Publications] Yoshida K et al.: "Evidence for shared recognition of peptide ligand by a diverse panel of nonobese diabetic (NOD) mice-derived, islet-specific, diabetogenic T cell clones"International Immunology. (in press). (2003)
[Publications] Yamamoto K et al.: "HLA and Autoimmune Thyroid Diseases. The Genetics of complex thyroid diseases"The Genetics of complex thyroid diseases. (Springer-Verlag, Tokyo). 55-63 (2002)
[Publications] Morishima Y et al.: "The clinical significance of human leukocyte antigen (HLA) allele compatibility in patients receiving a marrow transplant from serologically HLA-A, HLA-B, and HLA-DR matched unrelated donors."Blood. 99・11. 4200-4206 (2002)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

自己免疫性甲状腺疾患(橋本病)の疾患感受性遺伝子の同定とその機能解析

Principal Investigator

白澤 専二 国立国際医療センター, 研究所, 部長 (10253535)

Research Products

[Publications] Shirasawa S et al.: "The impact of oncogenes on tumor maintenance"Oncogene-Directed Therapies (Rak JW. Ed., Human Press Inc., Totowa). 229-243 (2002)

[Publications] Tsunoda T et al.: "A novel mechanism of nuclear factor κB activation through the binding between inhibitor of nuclear factor-κBα' and the processed NH_2-terminal region of Mig-6"Cancer Research. 62・20. 5668-5671 (2002)

[Publications] Kanai M et al.: "Congenital central hypoventilation syndrome: a novel mutation of the RET gene in an isolated case"Tohoku Journal of Experimental Medicine. 196. 241-246 (2002)

[Publications] Qian Y et al.: "Proper development of relay somatic sensory neurons and D2/D4 interneurons requires homeobox genes Rnx/Tlx-3 and Tlx-1"Genes and Development. 16. 1220-1233 (2002)

[Publications] Yoshida S et al.: "Head-to-head juxtaposition of Fas-associated phosphatase-1 (FAP-1) and c-Jun NH2-terminal kinase 3 (JNK3) genes : genomic strucure and seven polymorphisms of the FAP-1 gene"Journal of Human Genetics. 47・11. 614-619 (2002)

[Publications] Harada H et al.: "Down-regulation of a novel gene, DRLM, in human liver malignancy from 4q22 that encodes a NAP-like protein"Gene. 296・1-2. 171-177 (2002)

[Publications] Tsuneizumi M et al.: "A highly polymorphic CA repeat marker at the EBAG9/RCAS1 locus on 8q23 that detected frequent multiplication in breast cancer"Annals of Human Biology. 29・4. 457-460 (2002)

[Publications] Harada H et al.: "Genomic structure and eight novel exonic polymorphisms of the human N-cadherin gene"Journal of Human Genetics. 47・6. 330-332 (2002)

[Publications] Harada H et al.: "Genomic structure of the human NLK (nemo-like kinase) gene and analysis of its promoter region"Gene. 285・1-2. 175-182 (2002)

[Publications] Yoshida K et al.: "Evidence for shared recognition of peptide ligand by a diverse panel of nonobese diabetic (NOD) mice-derived, islet-specific, diabetogenic T cell clones"International Immunology. (in press). (2003)

[Publications] Yamamoto K et al.: "HLA and Autoimmune Thyroid Diseases. The Genetics of complex thyroid diseases"The Genetics of complex thyroid diseases. (Springer-Verlag, Tokyo). 55-63 (2002)

[Publications] Morishima Y et al.: "The clinical significance of human leukocyte antigen (HLA) allele compatibility in patients receiving a marrow transplant from serologically HLA-A, HLA-B, and HLA-DR matched unrelated donors."Blood. 99・11. 4200-4206 (2002)

白澤専二国立国際医療センター, 研究所, 部長 (10253535)