2002 Fiscal Year Annual Research Report
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12470207
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| Research Institution | National Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
北林 一生 国立がんセンター研究所, 分子腫瘍学部, 部長 (20261175)
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| Keywords | 白血病 / AML1 / PML / 転写制御 / 細胞分化 / MOZ |
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| Research Abstract |
ヒト白血病では高頻度に特異的な染色体転座が見られ、その結果生じる融合遺伝子産物の発現や発現異常が白血病発症に関与すると考えられる。二次性MDS(骨髄異形成症候群)の患者で見られたt(2 ; 8)染色体転座の解析により、ヒストンアセチル化酵素MOZがこの転座により分断されることを明らかにした。一方、AML1遺伝子はヒト白血病において最も高頻度に染色体転座の標的となり、他の遺伝子と融合して異常な融合蛋白質を生じる。これまでにAML1複合体を精製することによりヒストンアセチル化酵素p300/CBP及びMOZがAML1複合体に含まれることを報告しているが、新たに前骨髄性白血病タンパク質PMLがこれに含まれることを明らかにした。PMLのアイソフームの中でPML-IのみがAML1bと結合し、この結合にはAML1bのC末端領域とPML-IのC末端領域が必要であることが示された。PML-IはAML1に依存した転写と骨髄性細胞の分化を促進し、これらの活性にはPML-IのSUMO-1化が必要であった。PMLはnuclear bodyと呼ばれる核内の斑点状の領域に局在することが知られているが、PML-IはAML1とp300をこのnuclear bodyに共局在させることが明らかとなった。これらの結果から、PML-IはAML1とその転写共役因子であるp300/CBPをnuclear bodyに集積させることにより複合体形成を促進し、AML1を介した転写を活性化して分化を誘導すると考えられる。これまでに同定されたAML1複合体因子PEBP2β,MOZ, p300/CBPに加え、PMLもヒト白血病における染色体転座により異常な融合タンパク質を生じることから、AML1複合体の機能異常が白血病発症の主要な原因であることが示唆された。
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[Publications] Suhara, W., Yoneyama, M., Kitabayashi, I., Fujita, T.: "Direct involvement of CBP/p300 in sequence-specific DNA binding of virus-activated IRF-3 holocomplex : critical function of Q rich, CH3 and HAT domains"J Biol Chem.. 277. 22304-22313 (2002)
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[Publications] Yokoyama, A, Kitabayashi I, Ayton PM, Cleary ML, Ohki M: "Leukemia proto-oncoprotein MLL is proteolytically processed into 2 fragments with opposite transcriptional properties"Blood. 100. 3710-3718 (2002)
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[Publications] Imamura, T., Kakazu, N., Hibi, S., Morimoto, A., Fukushima, Y., Ijuin, I., Hada, S., Kitabayashi, I., Abe, T., Imashuku, S.: "Rearrangement of the MOZ gene in pediatric therapy-related myelodysplastic syndrome with a novel chromosomal translocation t(2 ; 8)(p23 ; p11)"Genes Chromosomes Cancer. 36. 413-419 (2003)
