2002 Fiscal Year Annual Research Report
骨成長のメカニズム:成長軟骨の増殖と細胞死に関する研究
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12470220
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
清野 佳紀 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (80028620)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山中 良孝 岡山大学, 医学部附属病院, 助手 (60346442)
井上 勝 岡山大学, 医学部附属病院, 講師 (20253023)
田中 弘之 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (80231413)
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| Keywords | 線維芽細胞成長因子受容体3 / 軟骨無形成症 / PTHrP / 細胞死 / IGF-I / 器官培養 |
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| Research Abstract |
小児期に特有の骨成長のメカニズムを軟骨骨移行の障害である軟骨無形成症を中心とした骨系統疾患の病態を解析することにより明らかにし、小児期の成長障害の新たな治療法を開発することを目的に研究を行った。軟骨無形成症の原因遺伝子である線維芽細胞成長因子受容体(FGFR3)遺伝子の変異体を作成し、株化軟骨細胞であるATDC5細胞にアデノウイルスベクターを用い感染させた。また、細胞よりもさらに生体に近いと考えられる骨の器官培養系および変異遺伝子導入マウスにおいても同様の検討を加えた。FGFR3遺伝子の変異体の感染によって、軟骨細胞の増殖抑制と分化の促進が観察され、早期に細胞死へと進行した。この早期の細胞死はPTHrP遺伝子の発現低下を伴っており、PTHrPを強制発現させると細胞死から救済することが可能であった。最終的にこの細胞死の促進減少はbcl-2遺伝子の発現低下を介しており、本遺伝子を強制発現させることによっても細胞死の抑制は可能であった。変異FGFR3をウイルスベクターにより胎仔骨に感染させたところ、胎仔骨の成長は著しく抑制され、この抑制はやはり外因性のPTHまたはPTHrPを添加することによって解除された。一方、IGF-Iの成長軟骨に対する作用はこれらの減少とは独立したものであり、骨伸長作用は変異FGFR3の存在によっても影響を受けなかった変異遺伝子導入マウスについてはマウスの繁殖が不十分で十分な検討はできていないが、これらのことから、PTHまたはPTHrPは軟骨骨移行の障害に基づく成長障害の新規の治療法となりうることが示された。
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[Publications] Yamanaka Y et al.: "PTHrP Rescues ATDC5 Cells from Apoptosis Induced by FGF Receptor 3 Mutation"the Journal of Bone and Mineral Research. (In press). (2003)
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[Publications] Yamashita N et al.: "Analysis of linear growth in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia"The Journal of Bone and Mineral Metabolism. (In press). (2003)
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[Publications] Kanazawa H et al.: "Efficacy of growth hormone therapy on patients with skeletal dysplasia"The Journal of Bone and Mineral Metabolism. (In press). (2003)
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[Publications] Shimizu J et al.: "A missense mutation in the nephrin gene impairs membrane targeting"The American Journal of Kidney Diseases. 40. 697-703 (2002)
