老化に伴う泌尿器癌発症におけるメチル化異常の病態解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470327
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: 羽渕 友則 秋田大学, 医学部, 助教授 (00293861)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 一成 秋田大学, 医学部, 講師 (90270842) ; 小泉 昭夫 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50124574) ; 加藤 哲郎 秋田大学, 医学部, 教授 (40004642) ; 柿沼 秀秋 秋田大学, 医学部, 助手 (70323144) ; 三品 睦輝 秋田大学, 医学部, 助手 (30301063)
• Keywords: 膀胱癌 / 前立腺癌 / メテレーション / 第9染色体 / 加齢 / 遺伝子 / 分子遺伝学 / 分子生物学

Research Abstract

本邦での尿路上皮癌や前立腺癌の発生頻度は上昇傾向にあるが、その一因として両疾患が高齢者に多く発生することと高齢者社会が進んでいることが考えられる。近年多くのヒト腫瘍でCpGサイトのmethylation異常が報告されている。特に癌抑制遺伝子のプロモーター領域のCpG islandに異常なメチル化が生じ癌抑制遺伝子の発現抑制がおこり癌化に寄与すると考えられている。また近年、メチル化異常が加齢に伴って進行している例がわずかながら報告されている。加齢に伴いメチル化異常が生じ、この異常が蓄積し癌抑制遺伝子や細胞周期の調節遺伝子群の発現異常を来している可能性がある。したがってこのようなメチル化異常の機序を解析することは泌尿器癌の病態解析に不可欠であり、さらには加齢に伴う癌の予防に大いに貢献できる可能性がある。我々は9q上の尿路上皮癌の抑制遺伝子の候補領域を9q32-33にマップし、新たな遺伝子DBCCR1を同定した。さらにDBCCR1の5′領域のhypermethylationにより、その発現が抑制されることを報告してきた。本研究では正常尿路上皮ならびに尿路上皮癌を対象として、DBCCR1の5′領域のCpG methylationを調べ、メチル化のタイミングを検討した。尿路上皮癌45症例より69腫瘍、正常尿路上皮21例を解析した。その結果、加齢に伴い正常尿路上皮でもDBCCR1の5′領域のmethylationが認められた。DBCCR1の5′領域のhypermethylationは50%以上の腫瘍で認められたが、この異常は腫瘍の病期、異型度に関係なく観察された。この領域のhypermethylationは尿路上皮癌発生の極めて初期に生じている可能性がある。また尿路上皮癌が高齢者に多い理由として、正常尿路上皮でもhypermethylationが加齢に伴い進行していることが関与し、いわゆるfield defectの基盤となっている可能性もある。加齢に伴うhypermethylationの病態を解明することは今後の重要な課題であると考えられる。

Research Products

• [Publications] Tomonori Habuchi, et al.: "Hypermethylation at 9q32-33 Tumour Suppressor Region is Age-Related in Normal Urothelium and an Early and Frequent Alteration in Bladder Cancer"Oncogene. (印刷中). (2001)
• [Publications] Takeshi Takahashi, et al.: "Distinct microsatellite alterations between upper urinary tract tumors and subsequent bladder tumors."Journal of Urology. (印刷中). (2001)
• [Publications] Tomonori Habuchi, et al.: "Increased risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia associated with a CYP17 gene polymorphism with a gene dosage effect."Cancer Research. 60・20. 5710-5713 (2000)
• [Publications] Tomonori Habuchi, et al.: "Association of vitamin D receptor gene polymorphism with prostate cancer and benign prostatic hyperplasia in a Japanese population."Cancer Research. 60・2. 305-308 (2000)
• [Publications] Takeshi Takahashi, et al.: "Molecular diagnosis of metastatic origin in a patient with metachronous multiple cancers of the renal pelvis and the bladder."Urology. 56・2. 331-331 (2000)
• [Publications] Shin Higashi et al.: "Allelic imbalances on chromosome 20 in human transitional cell carcinoma. "Japanese Journal of Cancer Research. 91・5. 499-503 (2000)