ネフローゼ自然発症マウス系統の基盤を確立し,慢性腎不全の治療につなげる

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12480252
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 黒澤 努 大阪大学, 医学部, 助教授 (60129997)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 辰巳 治之 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90171719) ; 安居院 高志 北海道大学, 獣医学部, 教授 (00212457) ; 真鍋 昇 京都大学, 農学部, 助教授 (80243070) ; 田島 優 大阪大学, 医学部, 助手 (10227077) ; 小倉 淳郎 理化学研究所, 遺伝工学基盤技術室, 室長(研究職) (20194524)
• Keywords: 疾患モデル / 慢性腎不 / 病態解析 / 遺伝解析 / SPF動物 / 遺伝子資源 / 遺伝子治療 / サイトカイン療法

Research Abstract

難病の克服の多くは適当な疾患モデル動物の開発によって成し遂げられてきた。現在わが国だけでも20万人以上の市民が慢性腎不全のため腎透析治療をうけていて、新たに透析治療に入る患者数も毎年3万人近くになっている。腎透析治療は慢性腎不全の内科的療法としては極めて優れた対症療法ではあるが、根治療法ではなく、大元の腎疾患を治癒させることはできない。腎透析療法は患者の増加とも相俟って莫大な医療費の増加につながりわが国が誇る国民皆保険制度をすら揺るがす程となっている。
われわれは国立感染研で発見されたネフローゼ自然発症マウスに着目し、難病のひとつである慢性腎不全の根治治療への道を探ることとした。
まず疾患モデル動物系統維持に努め、現在2つの研究機関で系統維持を行っている。微生物学的に品質の高い疾患モデル系統を維持できたことから、海外2研究機関、国内8研究機関に系統を分与することができた。続いてモデル動物の遺伝様式を明らかにし、責任遺伝子を解析したところ本疾患は常染色体性劣性遺伝していることが明かとなっていたが、その主責任遺伝子は第15番染色体上にmapされ、さらに詳細な遺伝子部位が明らかにされた。すでにマウスでは全遺伝子のシーケンスが公表されたことから、本モデルの主遺伝子の本体もまもなく解明される見通しである。さらに病態解析が進み慢性腎不全の本態は尿細管間質の繊維化であることが明かとなり、これはヒトにおける慢性腎不全病態解明の最近の成果とまったく矛盾しないことが判明した。すなわち本モデルがヒト疾患モデルとして極めて好都合であることを示すことができた。これをもとに尿細管間質繊維化の予防および解消が治療戦略上有用である可能性が高まり、繊維化に関与するサイトカインの解析を進めた。この経過からサイトカインの遺伝子治療が慢性腎不全には適していることが示唆され、現在、遺伝子治療の研究が本モデルを用いて行われている。

Research Products

• [Publications] Mizuno, S.: "Reciprocal balance of hepatocyte growth factor and transforming growth factor-1 in renal fibrosis in mice"Kidney International. 57. 937-948 (2000)
• [Publications] Mizuno, S: "Interleukin-2(IL-2)-dependent growth of canine anti-tumor lymphocytes : Comparison of human IL-2 with homologous Dog IK-2"Animal Biochemistry. 36(2). 937-948 (2000)
• [Publications] Sawashima, K: "Expression of α-smooth muscle actin and fibronectin in tubulointerstitial lesions of cats with chronic renal failure"Am. J. Vet. Res.. 61(9). 1080-1086 (2000)
• [Publications] Yoko Mizuno-Horikawa: "Immunohistochemical Analysis of Molecular Events in Tubulo-Interstitial Fibrosis in a Mouse Model of Diffuse Mesangial Sclerosis(ICGN Strain)"Biochemical and Biophysical Research Communications. 284(3). 707-713 (2001)
• [Publications] Yamamoto, H: "Microbiological Contamination in Genetically Modified Animals and Proposals for a Microbiological Test Standard for National Universities in Japan"Exp. Anim.. 50(5). 397-407 (2001)
• [Publications] Sawashima, K: "Protein restriction ameliorates renal tubulointerstitial nephritis and reduces renal transforming growth factor-beta expression in unilateral ureteral obstruction"Exp. Nephrol.. 10. 7-18 (2001)
• [Publications] Munehiro OKAMOTO: "Linkage Mapping of the Mouse Nephrosis(nep) Gene to Chromosome 15"J. Vet. Med. Sci. 63(2). 1347-1350 (2001)
• [Publications] Kotaro Tamura: "Characteristic changes in carbohydrate profile in the kidneys of hereditary nephrotic mice (ICGN strain)"The Journal of Veterinary Medical Science. 62(3). 379-390 (2000)
• [Publications] Kozue Uchio: "Decreased matrix metalloproteinase activity in the kidneys of hereditary nephrotic mice (ICGN strain)"Nephron. 86(2). 145-151 (2000)
• [Publications] Noboru Manabe: "Changes in quantitative profile of extracellular matrix components in the kidneys of rats with adriamycin-induced nephropathy"The Journal of Veterinary Medical Science. 62(1). 125-133 (2001)
• [Publications] Misuzu Yamaguchi: "localization of proliferative and apoptotic cells in the kidneys of ICR-derived glomerulonephritis (ICGN) mice"The Journal of Veterinary Medical Science. 62(7). 781-787 (2001)
• [Publications] Kozue Uchio-Yamada: "Localization of extracellular matrix receptors in ICGN mice, a strain of mice with hereditary nephrotic syndrome"The Journal of Veterinary Medical Science. 62. 1171-1178 (2001)
• [Publications] Kozue Uchio: "Cellular retinol-binding protein-1 expression and modulation during in vivo and in vitro myofibroblastic differentiation of rat hepatic stellate cells and portal fibroblasts"Laboratory Investigation. 82. 619-628 (2002)
• [Publications] 黒澤 努: "慢性腎不全発症マウスモデルの血清生化学値の特徴"日本疾患モデル学会記録. 16. 12-12 (2000)
• [Publications] 黒澤 努: "慢性腎疾患の病態形成に関与するHGF、TGF-βの役割"炎症と免疫. 9(3). 87-95 (2001)
• [Publications] 澤嶋 功: "猫の慢性腎疾患における糸球体濾過値の低下と間質の線維化程度の相関"日獣会誌. 54. 687-691 (2001)
• [Publications] 黒澤 努: "マイクロアイソレーターシステム(VIC)の簡易改良について"実験動物と環境. 10(1). 53-54 (2002)
• [Publications] 澤嶋 功: "低蛋白食によるネコの慢性腎不全の進行抑制"日獣会誌. 55. 591-595 (2002)
• [Publications] Kozue Yamada-Uchio: "Abnormalities of extracellular matrix metabolisms in the kidney of ICGN mice, a strain of mice with hereditary nephrotic syndrome. In : Reproductive Biotechnology : Reproductive biotechnology update and its related physiology"Hokuto Pub. Co.. 424 (2001)
• [Publications] Misuzu Yamaguchi: "Renal anemia in ICR-derived glomerulonephritis (ICGN) mice. In : Reproductive Biotechnology : Reproductive biotechnology update and its related physiology"Hokuto Pub. Co.. 424 (2001)
• [Publications] Misuzu Yamaguchi-Yamada: "Anemia associated with renal failure in the ICR-derived glomerulonephritis (ICGN) mice. In : Animal Frontier Science"Hokuto Pub. Co.. 364 (2003)