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2000 Fiscal Year Annual Research Report

脂肪細胞特異的グリーセロールチャネル発見とその制御による肥満治療の開発

Research Project

Project/Area Number 12557090
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

松澤 佑次  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70116101)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中村 正  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90252668)
山下 静也  大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (60243242)
船橋 徹  大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60243234)
酒井 尚彦  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80294073)
平岡 久豊  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00273681)
Keywords内臓脂肪 / 肥満 / グリセロール / aquaporin adipose
Research Abstract

脂肪の過剰蓄積すなわち肥満は、近年の我が国のような過栄養な生活環境において増加の一途をたどっている。肥満は単に脂肪重量が増えるだけでなく高血圧、糖尿病、高脂血症や動脈硬化性疾患など生命予後を左右する様々な疾患の発症基盤となっている。私達は腹腔内内臓脂肪の蓄積が、肥満に伴う疾患の発症に重要であることを明らかにし、内臓脂肪型肥満の概念を提唱した。また大規模シーケンスによる脂肪組織発現遺伝子の系統的解析を施行し、脂肪組織に特異的に発現する新規遺伝子をクローニングして脂肪組織の特性を明らかにするとともに、肥満に伴う病態の発症機構の解明を試みてきた。この過程で、脂肪細胞分泌蛋白adiponectinをクローニングし、この分子が動脈硬化発症に密接に関わることを明らかにした。さらに脂肪組織から新たなAquaporinをクローニングし、Aquaporin adipose(AQPap)と名付けた。Aquaporinは広く生物界に存在する水チャネルで、水移動に重要な役割を果たしている。脂肪細胞において中性脂肪は分解されて脂肪酸とグリセロールとなり細胞外に放出される。私達はAQPapが、水だけでなくグリセロール透過能をも併せ持ち、脂肪細胞においてグリセロールのチャネル分子として機能し、脂肪分解時に重要な役割を果たしている可能性が考えられる。本チャネルの発現促進や機能亢進をはかることによって脂肪細胞における脂肪分解を促進し、脂肪蓄積を防止すること、つまり新しい肥満の治療の開発が可能になるものと思われる。そこで本研究は本チャネルの制御機構を解明すると共にアゴニストの検索を行って難治性の肥満治療への応用を行うものである。本年度の研究により、AQPap発現はグリセロール放出が盛んな絶食、肥満など各種状態において増加すること、脂肪蓄積を促進するホルモンであるインスリンによってその発現が抑制されること、脂肪分解を促進するエピネフリンにより本分子の細胞表面輸送が促進されることを報告した。またAQPapのゲノム遺伝子をクローニングし、その構造解析を行った。これによりAQPap変異の解析が可能になり、AQPap変異・多型と脂肪蓄積量および蓄積部位との関連を検討中である。また調節領域の解析を行い、本遺伝子のインスリンによる負の制御機構が明らかになりつつある。また過剰発現系とノックアウトマウスの開発により、本分子の生体内における機能を検討している。

  • Research Products

    (16 results)

All Other

All Publications (16 results)

  • [Publications] Hotta K,Funahashi T,Bodkin NL,Ortmeyer HK,Arita Y,Hansen BC,and Matsuzawa Y: "Circulating concentrations of the adipocyte protein, adiponectin, are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type-2 diabetes in rhesus monkeys."Diabetes. (in press). (2001)

  • [Publications] Weyer C,Funahashi T,Tanaka S,Hotta K,Matsuzawa Y,Pratley RE,Tataranni PA: "Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes : Evidence for a role of insulin resistance and/or hyperinsulinemia."J.Clin.Endocrinol.Metab. (in press). (2001)

  • [Publications] Nakamura T,Tsubono Y,Takemura K,Funahashi T,Matsuzawa Y et al.: "Magnitude of sustained multiple risk factors for ischemic heart disease in Japanese employees"Jpn.Circ.J.. (in press). (2001)

  • [Publications] Kobayashi H,Nakamura T,Miyaoka K,Nishida M,Funahashi T,Matsuzawa Y et al: "Visceral fat accumulation contributes to insulin resistance, small-sized low-density lipo-protein, and progression of coronary artery disease in middle-aged non-obese Japanese men."Jpn.Circ.J.. (in press). (2001)

  • [Publications] Ouchi N,Kihara S,Arita Y,Nishida M,Funahashi T,Matsuzawa Y et al.: "Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-deriyed macrophages."Circulation. 103. 1057-1063 (2001)

  • [Publications] Nishigori H,Tomura H,Tonooka N,Yamagata K,Matsuzawa Y,Takeda J. et al: "Mutations in the small heterodimer partner gene are associated with mild obesity in Japanese subjects."Proc Natl Acad Sci USA.. 98. 575-580 (2001)

  • [Publications] Imagawa A,Hanafusa T,Miyagawa J,Matsuzawa Y.: "A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies."N Engl J Med.. 342. 301-307 (2000)

  • [Publications] Ouchi N,Kihara S,Arita Y,Okamoto Y,Funahashi T,and Matsuzawa Y et al.: "Adiponectin, adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kB signaling through cAMP-dependent pathway."Circulation. 102. 1296-1301 (2000)

  • [Publications] Yamamoto K,Miyagawa J,Waguri M,Hanafusa T,Matsuzawa Y. et al : "Recombinant human betacellulin promotes the neogenesis of beta-cells and ameliorates glucose intolerance in mice with diabetes induced by selective alloxan perfusion."Diabetes. 49. 2021-2027 (2000)

  • [Publications] Hirano K,Matsuura F,Tsukamoto K,Matsuzawa Y et al: "Decreased expression of a member of the Rho GTPasc family, Cdc42Hs, in cells from Tangier disease-the small G protein may play a role in cholesterol efflux."FEBS Lett.. 484. 275-279 (2000)

  • [Publications] Zhu Q,Yamagata K,Yu L,Tomura H,Hanafusa T,Matsuzawa Y. et al: "Identification of missense mutations in the hepatocyte nuclear factor-3beta gene in Japanese subjects with late-onset Type II diabetes mellitus."Diabetologia.. 43. 1197-1200 (2000)

  • [Publications] Matsuyama A,Yamashita S,Sakai N,Hirano K,Kihara S,Matsuzawa Y et al: "Identification of a GPI-anchored type HDL-binding protein on human macrophages."Biochem Biophys Res Commun.. 272. 864-871 (2000)

  • [Publications] Yokota T,Oritani K,Funahashi T,Tenner AJ,Tomiyama Y,Matsuzawa Y et al.: "Adiponectin, a novel member of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelo-monocytic progenitors and the functions of macrophages."Blood. 96. 1723-1732 (2000)

  • [Publications] Takahashil M,Arita Y,Yamagata K,Funahashi T,and Matsuzawa Y et al.: "Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin."Int.J.Obes.. 24. 861-868 (2000)

  • [Publications] Hotta K,Funahashi T,Arita Y,Takahashi M,Matsuzawa Y et al.: "Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin,in type 2 diabetic patients."Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 20. 1595-1599 (2000)

  • [Publications] Okamoto Y,Arita Y,Nishida M,Funahashi T,Matsuzawa Y et al.: "An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls."Horm Metab Res.. 32. 47-50 (2000)

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Published: 2002-04-03   Modified: 2016-04-21  

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