エピバチジン配座固定アナログの合成と非麻薬性鎮痛薬の創製

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557203
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 樹林 千尋 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (80057330)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山崎 直毅 東京薬科大学, 薬学部, 講師 (30277264) ; 青柳 榮 東京薬科大学, 薬学部, 助教授 (30212385)
• Keywords: ヤドクガエルアルカロイド / エピバチジン / 配座固定アナログ / 非麻薬性鎮痛薬 / 不斉合成 / ヘテロディールス-アルダー反応

Research Abstract

最近エクアドル産ヤドクガエルから発見されたエピバチジンは、モルヒネの200倍以上の極めて強力な鎮痛作用を示すにもかかわらず、連用による耐性や精神的・肉体的依存性を生じない画期的な非麻薬性物質であることが確認された。しかし、エピバチジンの臨床応用についてはその毒性が問題となっており、またエピバチジンはヤドクガエルに極めて微量にしか含まれていないことから、薬理研究のために必要な量を確保することが困難となっている。こうした理由から、申請者らは初めにエピバチジンの効率的な新規不斉合成法を開発することを目的とした。そこで、シクロヘキサジエンより出発して光学活性なヒドロキサム酸を合成し、これを酸化して生じるアシルニトロソ化合物の分子内ヘテロディールス-アルダー反応により環化成績体を立体選択的に得た。本化合物より光学活性なエピバチジンへの誘導は現在検討中である。さらに、このようにして確立した合成手法をエピバチジンの配座固定アナログの合成へと展開し、脳内ニコチン性アセチルコリン受容体における鎮痛活性・毒性制御原理の解明並びに新規鎮痛薬の創製を目指す予定である。