2001 Fiscal Year Annual Research Report
HOX遺伝子を中心とした転移関連遺伝子ネットワークにおける細胞接着因子の役割
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13470048
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
浜田 淳一 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (50192703)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
多田 光宏 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (10241316)
守内 哲也 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (20174394)
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| Keywords | ホメオボックス遺伝子 / HOX / インテグリン / 遺伝子発現 / 細胞接着因子 |
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| Research Abstract |
形態形成のマスター遺伝子のひとつであるHOXD3遺伝子をヒト肺癌細胞A549に過剰発現させると、インテグリンα4、β3の発現亢進、E-カドヘリンの発現消失とN-カドヘリンの新たな出現、および細胞外基質分解酵素uPAとMMP-2の発現亢進などが認められる。これらの遺伝子発現変化は、癌細胞の転移・浸潤に有利に働くので、我々はHOXD3を転移・浸潤のマスター遺伝子とみなし、HOXD3を中心とした転移関連遺伝子ネットワークを想定した。本年度の研究では、HOXD3を中心とした転移関連遺伝子ネットワークにおけるインテグリンβ3の役割について調べた。その結果以下の成績を得た。
1.インテグリンβ3鎖をA549細胞に過剰発現させると、αvβ3のヘテロダイマーを形成した。
2.このインテグリンαvβ3は、HOXD3過剰発現により亢進する細胞運動性の本体として働くことが、ハプトタキシス・アッセイ、ファゴカイネティック・トラック・アッセイおよびwound healingアッセイの結果から明らかとなった。
3.HOXD3過剰発現細胞にみられたin vitroにおける細胞浸潤性(マトリゲルやI型コラーゲンゲルへの浸潤)の増強は、インテグリンβ3の過剰発現では認められなかった。
4.HOXD3過剰発現細胞にみられたDell、MMP-2、slugの発現亢進やプラコグロビン、デスモプラキンの発現低下は、インテグリンβ3の過剰発現細胞でも同様に認められた。一方、E-カドヘリンの発現消失やN-カドヘリンの発現亢進などは、インテグリンβ3を過剰発現させただけでは生じなかった。
以上、HOXD3を中心とした転移関連遺伝子ネットワークにおいて、インテグリンβ3は細胞運動性の増強ならびに一部の転移関連遺伝子の発現調節に重要な役割を果たしていることが示唆された。
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[Publications] Hamada, J.: "Increased oxidative DNA damage in mammary tumor cells by continuous epidermal growth factor stimulation"J. Natl. Cancer Inst.. 93. 39-44 (2001)
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[Publications] Ishikawa, S.: "Interaction of MCC2, a novel homologue of MCC tumor suppressor, with PDZ-domain protein AIE-75"Gene. 267. 101-110 (2001)
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[Publications] Hamada, J.: "Overexpression of homeobox gene HOXD3 induces coordinate expression of metastasis-related genes in human lung cancer cells"Int. J. Cancer. 93. 516-525 (2001)
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[Publications] Fujita, H.: "Gelsolin functions as a metastasis suppressor in B16-BL6 mouse melanoma cells and requirement of the carboxyl-terminus for its effect"Int. J. Cancer. 93. 773-780 (2001)
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[Publications] Nakata, D.: "Enhancement of tumorigenic, metastatic and in vitro invasive capacity of rat mammary tumor cells by transforming growth factor-β"Cancer Lett.. 175. 95-106 (2002)
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[Publications] Miyazaki, Y.J.: "HOXD3 enhances motile and invasive activities through the TGF-b-dependent and-independent pathways in A549 cells"Oncogene. 21. 798-808 (2002)
