ステロイド系麻酔薬アルファキサロン及びモルヒネ誘導体トラマドールの鎮痛機序解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671626
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 重松 昭生 産業医科大学, 医学部, 教授 (30037428)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 瓜生 佳代 産業医科大学, 医学部, 助手 (20309975) ; 相方 謙一郎 産業医科大学, 医学部, 助手 (30331002) ; 南 浩一郎 産業医科大学, 医学部, 講師 (70279347)
• Keywords: ステロイド系麻酔薬 / アルファキサロン / トラマドール / 副腎髄質細胞 / ノルアドレナリントランスポーター / アフリカツメガエル卵母細胞系 / 腎血流

Research Abstract

現在日帰り手術が注目を浴びているが、安全に使用できるものは少ない。ステロイド系麻酔薬アルファキサロンはその薬理機序としてGABA_A受容体刺激作用が知られているが、Harrisらの研究では他の麻酔薬とは作用部位が異なることがしめされ新しい鎮痛薬としての可能性が示唆されている。また、トラマドールは非麻薬性鎮痛剤で、μオピオイド受容体に作用することと同時にノルアドレナリンやセロトニンの取り込み抑制といわれ、呼吸抑制が少ないなどから日帰り手術用の鎮痛薬として期待されているユニークな鎮痛薬である。しかし、両者とも詳細な鎮痛機序の検討は未だになされていない。
現在までの研究においてはアルファキサロンやトラマドールの鎮痛機序解明を行う目的でアルファキサロンやトラマドールのカテコールアミン分泌に関与するニコチン性アセチルコリン受容体イオンチャンネルに対する作用をパッチクランプ法を用いて抑制効果を確認した結果、トラマドール、アルファキサロンは臨床濃度においてニコチン性アセチルコリン受容体イオンチャンネルを抑制した(Shiraishi et al.,In press)。さらにアルファキサロンやトラマドールのノルアドレナリントランスポーターに対する作用を解析するために、副腎髄質細胞への^3H-NEの取り込みにする作用を検討した結果、トラマドール、アルファキサロンは臨床濃度においてノルアドレナリントランスポーターを抑制した(Sagata et al.,2002)。これらの結果を踏まえアルファキサロンやトラマドールの阻害形式や作用部位を同定するために3H-デシプラミンの結合実験を行い確認した結果、両者とも競合阻害による阻害形式を示した(Sagta et al.,2002)。今後はアフリカツメガエル卵母細胞系を用いて(1)アルファキサロンやトラマドールが麻酔薬のターゲットとして注目されているSub-P受容体にいかに作用するかを検討する(Minami et al.,2002)。さらにアルファキサロンやトラマドールが交感神経系を介して作用しているかを観察するためにラット腎血流を測定し、トラマドールが腎血流には影響ないことを明らかにしている(Minami et al.,2001; Nagaoka et al.2001)。以上の結果より、アルファキサロンやトラマドールの鎮痛作用摂序を総合的に解析し新たな鎮痛薬の開発に有益な情報を得たと考えている。

Research Products

• [Publications] Minami K: "Adrenomedullin inhibits the pressor effects and decrease in renal blood flow induced by nor epinephrine or angiotensin II in anesthetized rats"Jap J Phanmacol. 86・2. 159-164 (2001)
• [Publications] Shiraishi M: "Inhibition by tramadol of muscarinic receptor-induced responses in cultured adrenal medullary cells and in Xenopus oocytes expressing cloned M1 receptors"J Pharmacol Exp Thera. 299・1. 255-260 (2001)
• [Publications] Minami K: "The Inhibitory Effects of Anesthetics and Ethanol on Substance P Receptors Expressed in Xenopus Oocytes"Anesth Analg. 94・1. 79-83 (2002)
• [Publications] Nagaoka E: "Tramadol Has No Effect on Cortical Renal Blood Flow -Despite Increased Serum Catecholamine Levels-in Anesthetized Rats : Implications for Analgesia in Renal Insufficiency"Anesth Analg. (In Press).
• [Publications] Sagata K: "Tramadol Inhibits norepinephrine transporter function at desipramine binding sites in cultured bovine adrenal medullary cells"Anesth Analg. (In Press).
• [Publications] Shiraishi M: "Inhibitory effects of tramadol on catecholamine secretion via nicotinic acetylcholine receptor-ion channel in adrenal chromaffin cells"Br J Pharmacol. (In Press).