ステロイド系麻酔薬アルファキサロン及びモルヒネ誘導体トラマドールの鎮痛機序解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671626
• Research Institution: University of Occupational Environmental Health (UOEH)
• Principal Investigator: 重松 昭生 産業医科大学, 副学長 (30037428)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 相方 謙一郎 産業医科大学, 医学部, 助手 (30331002) ; 南 浩一郎 産業医科大学, 医学部, 講師 (70279347)
• Keywords: ステロイド系麻酔薬 / アルファキサロン / トラマドール / 副腎髄質細胞 / アフリカツメガエル卵母細胞系 / ニコチン性アセチルコリン受容体イオンチャネル / ノルエピネフリントランスポーター / ムスカリン受容体

Research Abstract

ステロイド系麻酔薬アルファキサロンや非麻薬性鎮痛剤トラマドールは詳細な鎮痛機序の検討は未だになされていない。本研究ではアルファキサロンやトラマドールの鎮痛機序解明を行う目的で、副腎髄質細胞とアフリカツメガエル卵母細胞系を用いて、ニコチン性アセチルコリン受容体イオンチャンネル(nAChR)にどのような作用をもつかをパッチクランプ法を用いてその抑制効果を確認した。さらに、アルファキサロンやトラマドールのノルエピネフリントランスポーター(NET)に効果も確認した。その結果、トラマドールは副腎髄質細胞のnAChRを抑制することで細胞内カルシウム濃度を減少させて、カテコラミン分泌を抑制することが解った。
また、トラマドールはBGTx感受性のα7受容体を抑制することが示唆された。さらにトラマドールは濃度依存的に[^3H]ノルエピネフリン(NE)の副腎髄質細胞内への取り込みを抑制した。さらに[^3H]NE取り込みと[^3H]デシプラミン結合がトラマドールにより競合的に抑制されることから、トラマドールはNE認識部位とデシプラミン結合部位にオーバーラップして結合することが示唆された。
さらに、[^<14>C]トラマドールの副腎髄質細胞への結合実験によりトラマドールはNETだけでなくムスカリン受容体やnAChRへも影響を及ぼしていることが示唆されたため、トラマドールのムスカリン受容体M1、M3に対する影響も観察しM1、M3に対してアトロピン結合部位において拮抗的に阻害することを示唆する結果を得た。また、アルファキサロンは副腎髄質細胞のnAChRを抑制することで細胞内カルシウム濃度を減少させることが解った。さらにアルファキサロンは濃度依存的にNET機能を臨床濃度で抑制することが示された。[^3H]NE取り込みと[^3H]デシプラミン結合がアルファキサロンにより競合的に抑制されることから、アルファキサロンはNE認識部位とデシプラミン結合部位にオーバーラップして結合することが示唆された。

Research Products

• [Publications] Shiraishi M: "Inhibitory effects of tramadol on nicotinic acetylcholine receptors in adrenal chromaffin cells and in Xenopus oocytes expressing alpha7 receptors"Br J Pharmacol. 136・2. 207-216 (2002)
• [Publications] Sagata K: "Tramadol inhibits norepinephrine transporter function at desipramine-binding sites in cultured bovine adrenal medullary cells"Anesth Analg. 94・4. 901-906 (2002)
• [Publications] Shiraishi M: "A neurosteroid anesthetic, alphaxalone, inhibits nicotinic acetylcholine receptors in cultured bovine adrenal chromaffin cells"Anesth Analg. 95・4. 900-906 (2002)
• [Publications] Shiga Y: "Inhibitory effects of tramadol on muscarinic receptor-induced responses in Xenopus oocytes expressing cloned M_3 receptors"Anesth Analg. 95・5. 1269-1273 (2002)
• [Publications] Horishita T: "Alphaxalone, a neurosteroid anesthetic, inhibits norepinephrine transporter function in cultured bovine adrenal medullary cells"Anesth Analg. 95・6. 1661-1666 (2002)
• [Publications] Shiraishi M: "Inhibition by tramadol of muscarinic receptor-induced responses in cultured adrenal medullary cells and in Xenopus laevis oocytes expressing cloned M_1 receptors"J Pharmacol Exp Ther. 299・1. 255-260 (2001)