アルツハイマー病amyloid β peptide産生機序の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13680814
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 辛 龍雲 東北大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (40271910)
• Keywords: アルツハイマー病 / アミロイド前駆体蛋白 / αsecretase / βsecretase / γsecretase

Research Abstract

APPはα/β切断→γ切断経路を経てプロセッシングを受けるとされているが、分泌蛋白としてのAPPの細胞内sortingと照らし合わせるとこの経路のみではいくつかの矛盾が生じる。例えば、APPのα切断は細胞表面で、γ切断はER起こるとされており、α/β切断→γ切断経路が正しいのであれば、APPは細胞表面まで運ばれてα切断を受けた後、γ切断を受けるために再度ERに戻らなければならない。H13年度は、この矛盾に一つの解答を与えるためにこの経路以外にγ切断→α/β切断経路が存在しうる可能性を検証した。(1)γ切断部位にストップコドンを導入したAPPはα/β切断に対して感受性がなかった。(2)以前に確立したαあるいはβ切断を選択的に抑制する変異型APPのプロセッシングを検討したが、γ切断のみを受けたγ切断産物は検出できなかった。(3)野生型及びα/β切断抑制APPにER-targeting motifを付加しAPPの発現をERに集積した条件で、APPのプロセッシングを検討したが、γ切断産物を検出できなかった。以上より、APPのプロセッシングに際してγ切断→α/β切断経路をとる可能性は低いと結論した。そこでα/β切断→γ切断経路が唯一存在する経路であるならば、少なくともα切断が細胞表面上のみで起こるとするのは矛盾が生じ、APPsortingのより早期にα切断が起こるはずである。我々はこの間APPのプロセッシングを検討する中で、α切断は従来の細胞表面だけでなくERにおいても行われることを観察した。これについては14年度にさらに詳細な検討を加える予定である。

Research Products

• [Publications] Shin R-W: "Aluminum, tau and neurofibrillary degeneration"Aluminum and Alzheimer's disease : The science that describes the link (Exley C, ed),. New York : Elsevier Science. 411-420 (2001)