2004 Fiscal Year Annual Research Report
血管平滑筋細胞の増殖抑制を介するエストロゲンの抗動脈硬化作用の解析
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14370523
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
倉智 博久 山形大学, 医学部, 教授 (40153366)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中原 健次 山形大学, 医学部, 講師 (80250934)
高橋 一広 山形大学, 医学部, 助手 (20292427)
阿部 亜紀子 山形大学, 医学部, 助手 (30359567)
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| Keywords | エストロゲン / ラロキシフェン / 血管平滑筋 / 動脈硬化 / テロメラーゼ / PI3K / Akt / NFκB経路 / nongenomicな作用 / 乳がん |
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| Research Abstract |
平成16年度も、当初の計画にしたがって、エストロゲン(E2)のgenomicな作用による血管平滑筋(VSMC)の増殖抑制効果の機構について検討をおこなった。当初は、cyclin D1のエストロゲン応答領域とそこに結合する転写因子の解析を行う予定であったが、プロモーターアッセイが困難でこの計画は途中で断念した。しかし、E2に加えて、新たなホルモン補充療法の有用な薬剤と期待されるラロキシフェン(Ral)の作用と、その機構についての解析を進めることができた。その結果、Ral(10^<-8>M)は、(1)血小板由来増殖因子のVSMCの増殖促進効果を有意に抑制し、(2)cyclin D1蛋白の発現を有意に抑制した。(3)またレチノブラストーマ蛋白のリン酸化を抑制することが明らかになり、RalはE2と同様の機序で、VSMCの増殖抑制することが明らかになった。さらに、Ralの乳がん細胞の増殖抑制機構の解析の結果、(1)Ral(10^<-8>M)は、E2が誘導するtelomerase活性およびhuman telomerase reverse transcriptase (hTERT) mRNAの発現を抑制した。(2)E2はhTERT promoter上のestrogen responsive element (ERE)を介した経路と介さない経路でhTERTの転写を促進し、Ralはその両経路を抑制した。(3)EREを介さない経路でのhTERTの発現にはPI3K/Akt経路が関与し、E2はAktをリン酸化し、Ralはこれを抑制した。(4)RalはE2により活性化されるPI3K/Akt/NFκB経路を抑制することにより、hTERTの活性化を抑制した。これらの成績から、RalはhTERTに対し、genomic、nongenomicな系で、E2に拮抗し乳がん細胞の増殖を制御することが明らかになった。研究成果はいずれも国際的に高く評価されている雑誌に掲載された。
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