2003 Fiscal Year Annual Research Report
高血圧性心疾患における脈管作動物質と細胞内情報伝達系の役割の解明
| Project/Area Number |
14570691
|
|---|
| Research Institution | Dokkyo University School of Medicine |
|---|
Principal Investigator |
松岡 博昭 獨協医科大学, 医学部, 教授 (20111544)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
錦見 俊雄 獨協医科大学, 医学部, 助教授 (80291946)
石光 俊彦 獨協医科大学, 医学部, 助教授 (80232346)
小林 直彦 獨協医科大学, 医学部, 講師 (90254945)
|
|---|
| Keywords | AII依存性高血圧ラット / DOCA食塩高血圧ラット / 心筋リモデリング / Rho-kinase / Y-27632 / カンデサルタン / セリプロロール / ワートマニン |
|---|
| Research Abstract |
アンジオテンシンII(AII)依存性高血圧ラットとDOCA食塩感受性高血圧ラットを用いて研究を行い、以下の様な成績を得た。
1.AIIを持続注入して作成したAII依存性ラットの心筋ではりモデリング(微小血管の内膜肥厚と血管周囲の線維化)がみられた。これらの心筋においてはPAI-1、c-fos、RhoAとRho-kinase発現の亢進およびphospho-p44/p42 ERK活性とphospho-p70S6 kinase活性の元進が認められた。AII依存性高血圧ラットにRho-kinase阻害薬であるY-27632あるいはAII受容体拮抗薬であるカンデサルタンをAIIと同時期から投与すると、心筋のPAI-1、c-fosの発現はY-27632とカンデサルタンにより抑制され、RhoAとRho-kinaseの発現はY-27632により抑制された。また、phospho-p44/p42 ERK活性とphospho-p70S6 kinase活性はY-27632では抑制されず、カンデサルタンで抑制された。リモデリングはY-27632とカンデサルタンで同程度に改善された。従って、AII依存性PAI-1の発現にはRho-kinase経路とERK経路が独立して存在し、Rho-kinseを抑制することよりリモデリングが改善することにより、Rho-kinase阻害薬が治療に応用できる可能性が示唆された。
2.DOCA食塩高血圧ラットの心筋ではリモデリングがみられ、心筋のeNOS活性とAktの活性が低下し、活性酸素種(ROS)の産生源であるNAD(P)H oxidaseおよび接着因子であるVCAM-1発現が亢進し、p44/p42 ERK活性とp65NF-κB活性ならびにTGF-β1とc-fos発現も亢進していた。β遮断薬のセリプロロールは心肥大とリモデリングを改善すると共にeNOS活性とAkt活性を改善したが、PI3K阻害薬であるワートマニンでこの改善作用は阻害された。セリプロロールはNAD(P)H oxidase、VCAM-1、TGF-β1、c-fos発現およびp44/p42ERK活性とp65NF-κB活性を抑制した。従って、セリプロロールの心肥大と心筋リモデリングの改善の機序にはPI3K-Akt経路を介したeNOSの活性化、酸化ストレスによるNF-κBを介したVCAM-1の抑制、MAP kinaseからc-fosを介したTGF-β1発現の抑制などが関与している可能性が示された。
|
Research Products
(3 results)
-
[Publications] Kobayashi N: "Celiprolol activates eNOS through the PI3K-Akt pathway and inhibits VCAM-1 Via NF-κB induced by oxidative stress."Hypertension. 42・5. 1004-1013 (2003)
-
[Publications] Tsubokou Y: "Celiprolol inhibits mitogen-activated protein kinase and endothelin-1 and transforming growth factor-β_1 gene in rats."Eur J Pharmacol. 457・2-3. 85-93 (2002)
-
[Publications] Kobayashi N: "Involvement of Rho-kinase pathway for angiotensin II-induced plasminogen activator inhibitor-1 gene expression and cardiovascular remodeling in hypertensive rats."J Pharmacol Exp Ther. 301・2. 459-466 (2002)
