2004 Fiscal Year Annual Research Report
インスリンシグナル伝達システムにおけるリン脂質脱リン酸化酵素の役割に関する研究
| Project/Area Number |
14571098
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
中島 直樹 九州大学, 大学病院, 講師 (60325529)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井口 登与志 九州大学, 大学病院, 講師 (00294926)
小林 邦久 九州大学, 大学病院, 助手 (30335963)
|
|---|
| Keywords | 糖尿病 / インスリンシグナル伝達 / リン脂質脱リン酸化酵素 / PTEN / 癌抑制遺伝子 / Cowden病 / 人口膵臓 / 臓器別インスリン感受性 |
|---|
| Research Abstract |
我々は、これまでに、PIP3に対するリン脂質脱リン酸化酵素のひとつであるPTENが、3T3L1脂肪細胞を用いた検討によりインスリンシグナリング伝達をPI3-kinaseの下流で負に調節していることを明らかにしてきた。また、PTENおよび他のリン脂質脱リン酸化酵素であるSHIP-1/2とは組織によって発現が大きく異なっていることも示した。我々は、この臓器発現の差がインスリン作用の組織特異性を決定する因子の一つであると考えている。このことから現在ob/obマウスやdb/dbマウスなどのインスリン抵抗性、糖尿病モデル動物などでのリン脂質脱リン酸化酵素の発現や活性について臓器別に検討しているところだが、同時にヒトにおけるPTENの糖代謝に対する役割が非常に興味が持たれるところである。そこで、平成16年度にはPTEN遺伝子ヘテロ変異に起因するCowden病家系の解析を進めてきた。過去にCowden病家系について学会発表や論文発表(oncology分野)を行った施設を全国規模で調査した上で、アンケートにより研究協力可能かどうかを調査し、各施設でのCowden病症例の承諾を得た上で、我々が診療を行っているCowden病家系の症例と同様の空腹時各種採血を行っている。可能な症例では、糖負荷試験や人工膵臓を用いたインスリン感受性測定を行っているが、人工膵臓を用いた場合には、臓器別(骨格筋、肝臓)にインスリン感受性を検討することが可能であり、現在、さらに症例を集積して検討しているところである。一方、インスリン作用に干渉すると考えられるresistinを過剰発現させたマウスや副腎皮質ステロイド投与マウスなどにおいて、インスリン作用の臓器別のリン脂質脱リン酸化酵素の発現や活性が分子レベルでいかに変化するかを検討している。また、活性酸素種がインスリン抵抗性を亢進する作用を有するとされるが、血管壁におけるNAD(P)H活性とリン脂質脱リン酸化酵素の発現、活性に関する検討を進めている。これらの結果より、インスリンシグナル伝達の臓器別のメカニズムや病的なインスリン抵抗性状態における臓器別のメカニズムを正確に理解することが可能となる。
|
