2003 Fiscal Year Annual Research Report

新規糖化蛋白分子種による血管障害機序の解明

Research Project

Project/Area Number	14580645
Research Institution	KANAZAWA UNIVERSITY
Principal Investigator	渡辺琢夫金沢大学, 医学系研究科, 助教授 (40303268)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	竹内正義北陸大学, 薬学部, 講師 (20154982) 山本靖彦金沢大学, 医学系研究科, 助手 (20313637) 米倉秀人金沢大学, 医学系研究科, 助教授 (80240373)
Keywords	advanced glycation endproducts / AGE / RAGE / diabetic angiopathy / MAP kinase / NF-κB / VCAM-1
Research Abstract	本研究の目的は、糖尿病性血管合併症の発生に重要と考えられている終末糖化産物(AGE, advanced glycation endproducts)とその受容体RAGE(Receptor for AGE)の結合による血管細胞障害のメカニズムについて、特に我々が見出した新規AGE分子種の生理作用を中心として解明することである。平成15年度の研究は当初計画通りに遂行され、以下の成果を得た。 1.RAGEノックアウトマウスを用いた検討 (1)RAGEノックアウトマウスと糖尿病を発症する別系統トランスジェニックマウスを交配させてRAGEノックアウト糖尿病マウスを得、糖尿病性腎症などの血管合併症が対照糖尿病マウスに比して軽減されるか否かを検討した。その結果、糖尿病性腎症の進行は、アルブミン尿、腎肥大、腎糸球体硬化などの指標においてRAGEノックアウト糖尿病マウスの方が対照糖尿病マウスに比して有意に抑制されていた。この結果は、RAGEが糖尿病性腎症の進行に促進的に働いていることを示すものと考えられた。 (2)RAGEノックアウトマウスおよび対照マウスの腎糸球体メザンギウム細胞の初代培養細胞を用いて、新規RAGEリガンドであるglyceraldehyde修飾AGEにより、チロシンリン酸化される蛋白を検討した。この結果、対照マウス由来細胞ではチロシンリン酸化が亢進するが、RAGEノックアウトマウス由来細胞では亢進しない蛋白が見出された。この蛋白がRAGEシグナリングを担っている可能性があり、現在その同定を進めている。 2.新規AGE分子種の修飾基化学構造の解明 glyceraldehyde修飾リジンを出発材料として、いくつかの新規AGE修飾基の化学構造を決定した。現在、決定された化学構造のうち既知のものを除いたものを化学合成し、RAGEとの結合性を表面プラズモン共鳴法などによって検討中である。

Research Products

(25 results)

All Other

All Publications (25 results)

[Publications] Yonekura, H.: "Novel splice variants of the receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) expressed in human vascular endothelial cells and pericytes, and their putative roles in diabetes-induced vascular injury"Biochem.J.. 370(3). 1097-1109 (2003)
[Publications] Watanabe, T.: "Preparation and characterization of recombinant protein phosphatase 1"Methods Enzymol.. 366. 321-338 (2003)
[Publications] Young-Mi Kim: "PNUTS, a protein phosphatase 1 (PP1) nuclear targeting subunit"J.Biol.Chem.. 278(16). 13819-13828 (2003)
[Publications] Miura, J.: "Serum levels of non-carboxymethyllysine advanced glycation endproducts are correlated to severity of microvascular complications in patients with Type 1 diabetes"J Diabetes Complications. 17(1). 16-21 (2003)
[Publications] Sakurai, S.: "The AGE-RAGE system and diabetic nephropathy"J.Am.Soc.Nephrol.. 14(suppl.3). S259-S263 (2003)
[Publications] Unoki, H.: "Up-regulation of cyr61 in vascular smooth muscle cells of spontaneously hypertensive rats"Lab.Invest. 83(7). 973-982 (2003)
[Publications] Yonemura, Y.: "REG gene expression is associated with the infiltrating growth of gastric carcinoma"Cancer. 98(7). 1394-1400 (2003)
[Publications] Miura, J.: "AGE down-regulation of monocyte RAGE expression and its association with diabetic complications in type 1 diabetes"J Diabetes Complications. 18(1). 53-59 (2004)
[Publications] Ohashi, S.: "Advanced glycation end products increase collagen-specific chaperone protein in mouse diabetic nephropathy"J.Biol.Chem.. (In press). (2004)
[Publications] Li, H.: "Possible participation of pICln in the regulation of angiogenesis through alternative splicing of VEGF receptor mRNAs"Endothelium. (In press). (2004)
[Publications] Yamamoto, Y.: "Nurture vs. nature in diabetic vasculopathy : roles of advanced glycation endproducts and the receptor for them"International Congress Series. (In press). (2004)
[Publications] 山本博: "高血糖による酸化ストレスと血管障害機構"Medical Tribune. 36(49). 18-19 (2003)
[Publications] 山本靖彦: "AGE-RAGE"内科. 91(6). 1419-1420 (2003)
[Publications] 渡邉琢夫: "糖尿病血管症の分子機構"生化学. 75(10). 1361-1370 (2003)
[Publications] 竹内正義: "高血糖とAGE:新しい治療戦略"Bio Clinica. 18(7). 47-51 (2003)
[Publications] 李慧: "血管新生系制御"血管医学. 4(2). 41-46 (2003)
[Publications] 徐成金: "糖尿病血管合併症の環境因子と遺伝子"Diabetes Journal. 31(1). 1-6 (2003)
[Publications] 山本博: "医学のための基礎分子細胞生物学(pp2-3,pp34-39,pp86-87,pp90-91)"南山堂. 12 (2003)
[Publications] 米倉秀人: "医学のための基礎分子細胞生物学(pp6-7,pp82-83)"南山堂. 4 (2003)
[Publications] 渡邉琢夫: "医学のための基礎分子細胞生物学(pp92-93,pp102-103)"南山堂. 4 (2003)
[Publications] 山本靖彦: "医学のための基礎分子細胞生物学(pp54-55)"南山堂. 2 (2003)
[Publications] 山本博: "医学大辞典(p84,p92,p809,p1111,p1213)"医学書院. 5 (2003)
[Publications] 米倉秀人: "医学大辞典(p1799,p2285)"医学書院. 2 (2003)
[Publications] 山本靖彦: "医学大辞典(p2292,p2302)"医学書院. 2 (2003)
[Publications] 山本博: "生体と電磁界(pp.51-75)"学会出版センター. 25 (2003)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

新規糖化蛋白分子種による血管障害機序の解明

Principal Investigator

渡辺 琢夫 金沢大学, 医学系研究科, 助教授 (40303268)

Research Products

[Publications] Yonekura, H.: "Novel splice variants of the receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) expressed in human vascular endothelial cells and pericytes, and their putative roles in diabetes-induced vascular injury"Biochem.J.. 370(3). 1097-1109 (2003)

[Publications] Watanabe, T.: "Preparation and characterization of recombinant protein phosphatase 1"Methods Enzymol.. 366. 321-338 (2003)

[Publications] Young-Mi Kim: "PNUTS, a protein phosphatase 1 (PP1) nuclear targeting subunit"J.Biol.Chem.. 278(16). 13819-13828 (2003)

[Publications] Miura, J.: "Serum levels of non-carboxymethyllysine advanced glycation endproducts are correlated to severity of microvascular complications in patients with Type 1 diabetes"J Diabetes Complications. 17(1). 16-21 (2003)

[Publications] Sakurai, S.: "The AGE-RAGE system and diabetic nephropathy"J.Am.Soc.Nephrol.. 14(suppl.3). S259-S263 (2003)

[Publications] Unoki, H.: "Up-regulation of cyr61 in vascular smooth muscle cells of spontaneously hypertensive rats"Lab.Invest. 83(7). 973-982 (2003)

[Publications] Yonemura, Y.: "REG gene expression is associated with the infiltrating growth of gastric carcinoma"Cancer. 98(7). 1394-1400 (2003)

[Publications] Miura, J.: "AGE down-regulation of monocyte RAGE expression and its association with diabetic complications in type 1 diabetes"J Diabetes Complications. 18(1). 53-59 (2004)

[Publications] Ohashi, S.: "Advanced glycation end products increase collagen-specific chaperone protein in mouse diabetic nephropathy"J.Biol.Chem.. (In press). (2004)

[Publications] Li, H.: "Possible participation of pICln in the regulation of angiogenesis through alternative splicing of VEGF receptor mRNAs"Endothelium. (In press). (2004)

[Publications] Yamamoto, Y.: "Nurture vs. nature in diabetic vasculopathy : roles of advanced glycation endproducts and the receptor for them"International Congress Series. (In press). (2004)

[Publications] 山本 博: "高血糖による酸化ストレスと血管障害機構"Medical Tribune. 36(49). 18-19 (2003)

[Publications] 山本 靖彦: "AGE-RAGE"内科. 91(6). 1419-1420 (2003)

[Publications] 渡邉琢夫: "糖尿病血管症の分子機構"生化学. 75(10). 1361-1370 (2003)

[Publications] 竹内正義: "高血糖とAGE:新しい治療戦略"Bio Clinica. 18(7). 47-51 (2003)

[Publications] 李 慧: "血管新生系制御"血管医学. 4(2). 41-46 (2003)

[Publications] 徐 成金: "糖尿病血管合併症の環境因子と遺伝子"Diabetes Journal. 31(1). 1-6 (2003)

[Publications] 山本 博: "医学のための基礎分子細胞生物学(pp2-3,pp34-39,pp86-87,pp90-91)"南山堂. 12 (2003)

[Publications] 米倉秀人: "医学のための基礎分子細胞生物学(pp6-7,pp82-83)"南山堂. 4 (2003)

[Publications] 渡邉琢夫: "医学のための基礎分子細胞生物学(pp92-93,pp102-103)"南山堂. 4 (2003)

[Publications] 山本靖彦: "医学のための基礎分子細胞生物学(pp54-55)"南山堂. 2 (2003)

[Publications] 山本 博: "医学大辞典(p84,p92,p809,p1111,p1213)"医学書院. 5 (2003)

[Publications] 米倉秀人: "医学大辞典(p1799,p2285)"医学書院. 2 (2003)

[Publications] 山本靖彦: "医学大辞典(p2292,p2302)"医学書院. 2 (2003)

[Publications] 山本 博: "生体と電磁界(pp.51-75)"学会出版センター. 25 (2003)

渡辺琢夫金沢大学, 医学系研究科, 助教授 (40303268)

[Publications] 山本博: "高血糖による酸化ストレスと血管障害機構"Medical Tribune. 36(49). 18-19 (2003)

[Publications] 山本靖彦: "AGE-RAGE"内科. 91(6). 1419-1420 (2003)

[Publications] 李慧: "血管新生系制御"血管医学. 4(2). 41-46 (2003)

[Publications] 徐成金: "糖尿病血管合併症の環境因子と遺伝子"Diabetes Journal. 31(1). 1-6 (2003)

[Publications] 山本博: "医学のための基礎分子細胞生物学(pp2-3,pp34-39,pp86-87,pp90-91)"南山堂. 12 (2003)

[Publications] 山本博: "医学大辞典(p84,p92,p809,p1111,p1213)"医学書院. 5 (2003)

[Publications] 山本博: "生体と電磁界(pp.51-75)"学会出版センター. 25 (2003)