腫瘍診断を目的とした核酸系シングルフォトンCT薬剤の開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15591297
• Research Institution: Health Sciences University of Hokkaido
• Principal Investigator: 大倉 一枝 北海道医療大学, 薬学部, 助教授 (60094827)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 久下 裕司 京都大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70321958) ; 関 興一 北海道大学, アイソトープ総合センター, 教授 (60094835) ; 玉木 長良 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30171888)
• Keywords: 低酸素細胞親和性 / ニトロイミダゾール / シングルフォトンCT / 腫瘍診断薬剤 / ヌクレオシド / イメージング / 立体選択的合成

Research Abstract

ニトロイミダゾール類は強い低酸素細胞親和性を有し、腫瘍への取り込みが期待されたが、その中枢毒性が強いために、腫瘍診断および治療薬剤としての応用性は限られていた。本研究では、毒性の軽減と腫瘍組織取り込みの効率化を図るため、ニトロイミダゾールを含むヌクレオシドを合成した。
目的のヌクレオシド合成には、まず、ニトロイミダゾールと糖部の立体選択的カップリング反応を実施する必要がある。このためには、塩基部の活性化、糖部分の1'位活性化およびOHの保護基の選択が必須である。ハロゲン化アラビノースの保護基として、ベンゾイル基を選び、シリル化されたニトロイミダゾールとカップリング反応を実施すると、反応は円滑に進行した。この場合、2'位のアシル基の隣接基効果により、アラビノースの1'位のハロゲンの配位にかかわらず、α-ヌクレオシドのみが生成した。
核酸トランスポーターによる腫瘍への集積を考慮すると、β-ヌクレオシドの有効性が期待された。β-ヌクレオシドを得るためには、ニトロ基の活性を損なわずに脱保護できるメトキシベンジル基の導入が最も有望と考えられたが、ハロアラビノース生成過程の酸性条件下で、容易に脱離してしまい、ヌクレオシドはほとんど得られなかった。そこでC_<1'>-C_<2'>-transヌクレオシドすなわちα-リボシドから2'位のOHの配位を反転させ、C_<1'>-C_<2'>cisヌクレオシドに変換する方法を検討した。その結果、β配位をもつニトロイミダゾールアラビノシドの立体選択的合成を確立することができた。さらに、アラビノシドの2'位および5'位の選択的ヨード化に成功した。

Research Products

• [Publications] P.Kumar, K.Ohkura, D.Beiki, L.I.Wiebe, K.Seki: "Synthesis of 1-β-D-(5-Deoxy-5-iodoarabinofuranosyl)-2-nitroimidazole (β-IAZA) : A Novel Marker of Tissue Hypoxia"Chem.Pharm.Bull.. 51. 399-403 (2003)
• [Publications] P.Kumar, K.Ohkura, J.Balzarini, E.De Clercq, K.Seki, L.I.Wiebe: "Synthesis and Antiviral Activity of Novel Fluorinated 2',3'-Dideoxynucleoside"Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 23. 7-29 (2004)