2018 Fiscal Year Annual Research Report
Detection of chemical substances with epigenetic activity to protect environmental risk by the adverse outcome pathway approach
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15H01749
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| Research Institution | Yokohama College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
福田 秀子 (曽根秀子) 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (60280715)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 智彦 国立研究開発法人国立環境研究所, 環境リスク・健康研究センター, 主任研究員 (60391067)
桂 真理 東京大学, アイソトープ総合センター, 特任助教 (30436571)
藤渕 航 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (60273512)
大鐘 潤 明治大学, 農学部, 専任准教授 (50313078)
中尾 洋一 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (60282696)
阿部 訓也 国立研究開発法人理化学研究所, バイオリソース研究センター, チームリーダー (40240915)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 化学物質管理 / エピジェネティクス / 幹細胞 / in vitro / 予防対策 / 影響評価 / 生殖発生毒性 / バイオインフォマティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
環境化学物質の早期な生物反応影響を検出するため、多能性幹細胞におけるエピジェネティックな変動を引き起こす物質の迅速な検出法の開発を検討した。MBD-GFPとHP1-mCherryを導入したヒトiPS細胞を用いて、DNAメチル化及びヒストンメチル化修飾を指標としたグローバルなエピジェネティック状態を可視的に検出する手法を開発した。同様に、より安定したレポーター発現を得るために、Rosa26遺伝子座にMBD-mCherryとHP1b-EGFPをノックインしたマウスES細胞株を樹立した。ヒト及びラットに心毒性、肝毒性、腎毒性及び神経毒性が報告されている135種の化学物質について解析した。顕著に影響が認められた11種の化学物質は、網羅的遺伝子発現解析、DNAメチル化状態、ヒストン修飾の状態を指標に、そのの詳細を調べた。化学物質の多能性幹細胞に対する影響を高感度に検出するため、より未分化な状態にあるナイーブ型の細胞100個をもちいて検証したとろ、少ない細胞数でも明らかな分化度の違いによるエピジェネティック状態の差を検出できた。エピジェネティック変異原による発現動態制御の標的となりうるハプロ不全性疾患原因遺伝子の解析から、プロモーター領域でのDNAメチル化の偶然の変動が疾患原因遺伝子の発現量に影響を与えることを明らかにした。他の環境因子では、ヒトのiPS細胞の初期に低線量放射線の照射による網膜神経節細胞への分化誘導に対する影響を調べた。DNAの二本鎖切断のマーカー分子γ-H2AXが増加する低線量被ばく条件下で、網膜神経節細胞の分化に必須とされる転写因子が抑制されることが分かった。以上の結果は、多能性幹細胞を用いたDNAメチル化およびヒストンメチル化修飾の変動の迅速な検出により、化学物質や環境要因のエピジェネティック毒性を把握し、後発影響の予測に活用できる可能性を示した。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Expression of human mutant cyclin dependent kinase 4, Cyclin D and telomerase extends the life span but does not immortalize fibroblasts derived from loggerhead sea turtle (Caretta caretta).2018
Author(s)
Fukuda T, Eitsuka T, Donai K, Kurita M, Saito T, Okamoto H, Kinoshita K, Katayama M, Nitto H, Uchida T, Onuma M, Sone H, Inoue-Murayama M, Kiyono T
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 20
Pages: 9229
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] SCPortalen: human and mouse single-cell centric database2018
Author(s)
Abugessaisa I, Noguchi S, Böttcher M, Hasegawa A, Kouno T, Kato S, Tada Y, Ura H, Abe K, Shin JW, Plessy C, Carninci P, Kasukawa T
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Journal Title
Nucleic Acids Res
Volume: 46
Pages: D781-D787
DOI
Peer Reviewed
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