2017 Fiscal Year Annual Research Report
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15H02361
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
平尾 敦 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 栄養 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんの悪性進展機序を理解する鍵として、幹細胞特性の獲得・維持機構が注目されている。本研究では、正常およびがん組織における幹細胞特性を研究対象として、栄養環境シグナルに焦点を当て、がん悪性進展の分子基盤の解明に取り組組んでいる。mTORC2については、昨年度に引き続き、RICTOR欠損細胞を作製し、下流分子の解析を進めた。その中で、メチオニン代謝酵素の代謝産物がRICTOR欠損細胞において顕著に低下していた。また、本分子を欠損すると、細胞の増殖には一見変化はないものの、阻害剤抵抗性クローンの出現が抑制されることが判明したことから、ｍTORC2の下流において、チロシンキナーゼ阻害剤の感受性を決定する上で重要な役割を果たしていることが判明した。現在、どのようにmTORC2が本分子の活性化に寄与しているか、またどのような機構で白血病の治療感受性を制御しているか、そのメカニズムの解明を進めている。
マウスを用いて、栄養（ダイエット）と白血病幹細胞の関連を解析した結果、RAS-MAPK経路の制御因子であるSpred1およびSpred2の経路がが、白血病の抑制に寄与していることを見いだした。Spred1、Spred2ともに、単独で欠損しても血液異常は顕著ではないが、二重欠損により顕著な骨髄増殖性疾患の発症、移植可能な白血病化を観察した。さらに、Spred1欠損マウスに高脂肪食を与えると骨髄増殖性疾患の発症が見られた。今後、どのような機序で、高脂肪食と白血病が関連するのかその詳細を解明したい。
以上の結果より、栄養シグナルががんの幹細胞性制御にとって重要な制御因子として機能していることが明らかになりつつある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度まで推進してきた基盤研究で得られた成果や材料を十分に活用し、解析を進めることができたため、順調に研究が進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
栄養シグナルに関する腫瘍未分化性制御メカニズムの解明を進め、将来の治療開発に寄与する成果を得ることを目標とする。
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[Journal Article] Distinct roles of Rheb and Raptor in activating mTOR complex 1 for the self-renewal of hematopoietic stem cells.2018
Author(s)
Peng H, Kasada A, Ueno M, Hoshii T, Tadokoro Y, Nomura N, Ito C, Takase Y, Vu HT, Kobayashi M, Xiao B, Worley PF, Hirao A
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 495
Pages: 1129-1135
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Spred1 safeguards hematopoietic homeostasis against diet-induced systemic stress.2018
Author(s)
Tadokoro Y, Hoshii T, Yamazaki S, Eto K, Ema H, Kobayashi M Ueno M, Ohta K, Arai Y, Hara E, Harada K, Oshima M, Oshima H, Arai F, Yoshimura A, Nakauchi N, Hirao A.
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Journal Title
Cell Stem Cell
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Functional dissection of hematopoietic stem cell populations with a stemness-monitoring system based on NS-GFP transgene expression.2017
Author(s)
Ali MAE, Fuse K, Tadokoro Y, Hoshii T, Ueno M, Kobayashi M, Nomura N, Vu HT, Peng H, Hegazy AM, Masuko M, Sone H, Arai F, Tajima A, Hirao A.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 7
Pages: 11442
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of antipsychotic drug fluspirilene as a potential anti-glioma stem cell drug.2017
Author(s)
Dong Y, Furuta T, Sabit H, Kitabayashi T, Jiapaer S, Kobayashi M, Ino Y, Todo T, Teng L, Hirao A, Zhao SG, Nakada M.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 8
Pages: 111728-111741
DOI
Peer Reviewed
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