2017 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular analysis of acquired resistance to targeted therapies and search for overcoming drugs
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15H02368
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
藤田 直也 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター, 所長 (20280951)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 癌 / 薬剤反応性 / 融合遺伝子 / 分子標的治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
キナーゼ融合型がん遺伝子を標的にした阻害薬は、融合型がん遺伝子陽性の進行がんに対して劇的な腫瘍縮小効果をもたらすことから、大きな注目を集めている。しかし、阻害薬がいったん奏功しても完治につながる症例はまれであり、多くの場合は阻害薬が効かなくなってしまうという獲得耐性が生じ、数年以内に再発が起こる。
本研究課題では、（１）培養細胞株、（２）担がんマウスモデル、を用いた薬剤耐性細胞・耐性腫瘍の樹立に加え、（３）耐性患者検体からの耐性腫瘍細胞株樹立を並行して行い、これら3つの手法を比較しながら獲得耐性に関わる融合型がん遺伝子の変異解析や耐性機構の解析を進めている。平成28年度に引き続き、平成29年度ではNTRK融合型がん遺伝子を標的にした阻害剤耐性化機構の解析を進め、新規耐性機構を含む複数の耐性機構とその耐性克服法の発見に成功し、論文として発表した。さらに、ALK融合型がん遺伝子陽性肺がんにおける次世代阻害薬Lorlatinibへの獲得耐性機構の解析を進め、2つ以上の変異が重複することで次世代ALK阻害薬への耐性を獲得していることを、培養細胞モデルおよび担がんマウスモデルでの解析で明らかにした。この重複変異の一部は、第一世代のALK阻害薬に感受性であり、次世代ALK阻害薬に耐性を獲得した後でも再び第一世代ALK阻害薬で治療可能であることが示唆された。臨床検体からの培養株化とその耐性機構解析では、既知の耐性変異の症例も多く認めたが、既知の耐性機構とは異なる耐性化機構を新たに見いだすことができた。遺伝子変異解析・細胞内シグナル伝達解析・阻害剤スクリーニングを実施し、新規治療法をを見出すことに成功している。また、ROS1融合型がん遺伝子陽性のがんにおいて、治療薬が低濃度で存在すると増殖能が増加する変異体を見出すことに成功し、その阻害薬依存的増殖のメカニズムの一端を解明して論文報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
究代表者らはこれまでに、（１）培養細胞株、（２）担がんマウスモデル、を用いた薬剤耐性細胞・耐性腫瘍の樹立に加え、（３）耐性患者検体からの耐性腫瘍細胞株樹立を並行してすすめることで、ALK, ROS1等が融合したがん遺伝子陽性がんの新規薬剤耐性機構を世界に先駆けて発見・報告してきた。平成29年度では、NTRK融合型がん遺伝子陽性がんにおける獲得耐性機構と耐性克服法を発見することに成功し、論文として世界に先駆けて発表した。さらに、ALK融合遺伝子陽性肺がんを用いた検討により、次世代ALK阻害薬耐性機構を複数発見することに成功し、論文投稿を現在行なっている。また、ROS1融合型がん遺伝子陽性がんでは、ユニークな阻害薬依存的増殖をする耐性変異を発見し、その分子機構の一端を解明して論文として発表した。以上のように、当初の計画以上の進展が成し遂げられているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
ALK融合遺伝子陽性肺がんでわれわれが見出した次世代ALK阻害薬へ耐性を示す重複変異の1つは、海外の患者で実際に発見され論文報告された。この重複変異はあらゆるALK阻害薬に高度耐性を示すばかりか、他の様々なキナーゼ阻害薬にも耐性を示す。今後、この耐性変異をも克服できる薬剤を、化合物ライブラリーの幅を広げて進め、見出していきたい。また、ROS1融合遺伝子陽性がんにおける薬剤依存性耐性変異としてわれわれが報告した変異部位に関して、ROS1との相同性が高いALKが陽性の肺がん患者でも同様な変異が起きていることが報告された。薬剤添加による増殖促進がが薬剤依存性耐性変異を持つALK融合遺伝子陽性肺がんでも認められたことから、ALKでも薬剤依存性耐性変異が存在する可能性が示唆されている。そこで今後は、阻害薬依存的な増殖といった治療薬耐性に関わる現象の普遍性とその背景を構成する分子機構の詳細を明らかにしていきたい。
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Research Products
(14 results)
