2017 Fiscal Year Annual Research Report
Unveiling the Pathological Mechanisms and Developing New Treatment of Parkinsons Disease Caused by GBA1 Mutations
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15H02540
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
高橋 良輔 京都大学, 医学研究科, 教授 (90216771)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木下 政人 京都大学, 農学研究科, 助教 (60263125)
秋山 央子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (80623462)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | パーキンソン病 / ゴーシェ病 / 脂質 / メダカ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までにGBA1-/-GBA2-/-メダカの解析を行い、GBA1-/-メダカと比較して表現型の改善が見られないことを確認した。GBA1欠損時に毒性を発揮するとされるsphingosineはGBA1-/-GBA2-/-メダカでさらに増加しており、このsphingosineの産生にGBA3が関わっている可能性を考えた。今年度はGBA1-/-GBA3-/-メダカ、GBA1-/-GBA2-/-GBA3-/-メダカの解析を行ったが、異常行動の発現や生存期間の改善を認めず、GBA1欠損による中枢神経障害の病態にGBA2とGBA3は関与しないと考えた。一方で、GBA1欠損時に蓄積するグルコセレブロシドを低減させる目的で、GBA1-/-メダカにグルコセレブロシド合成酵素阻害薬を投与したところ、異常行動発現の抑制効果を認め、生存期間の延長が期待される結果であった。脂質解析や脳内α-synの蓄積軽減効果については未検証であるものの、同薬剤は神経型ゴーシェ病とパーキンソン病の治療薬となる可能性があり、今後検証を進める予定である。
また、α-syn BAC Tg・GBA1ヘテロKOマウスの解析を進めた。行動解析では、15ヵ月齢で不安の減少と解釈できる行動異常を認めたが、その他の行動異常は認めなかった。病理学的には、嗅球、大脳皮質、黒質緻密を中心としてリン酸化α-synの蓄積を認め、18ヵ月齢において約20％程度の黒質緻密部ドパミン神経細胞脱落を認めた。生化学的にはミトコンドリア複合体Iの発現低下を認め、脳脂質解析ではGBA1の基質であるグルコセレブロシドの量的変化は認めなかったものの、グルコシルスフィンゴシンの蓄積を認め、病態への関与が考えられた(Ikuno M et al., in submission)。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(15 results)
