Elovl6による脂肪酸の質的変容が起こす多臓器代謝病態と脳行動異常のメカニズム

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H02541
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679) ; 中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 脂質 / 生活習慣病

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、肝臓特異的Elovl6欠損マウス、膵ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウス、マクロファージ特異的Elovl6欠損マウス、脳特異的Elovl6欠損マウスの解析を行った。肝臓特異的Elovl6欠損マウスは、高ショ糖食を給餌すると、対照マウスに比べてインスリン感受性が亢進した。肝臓の遺伝子発現解析により、高ショ糖食で発現が上昇し、かつ対照マウスに比べて肝臓特異的Elovl6欠損マウスで発現が低下する遺伝子Xを見出し、アデノウイルスを用いてこの遺伝子Xを肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓で発現させると、肝臓特異的Elovl6欠損マウスのインスリン感受性の亢進が抑制された。また、脂質メタボローム解析により、肝臓特異的Elovl6欠損マウスのインスリン感受性と相関する脂質を見出した。膵ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウスを2型糖尿病モデルdb/dbマウスと交配すると、膵ベータ細胞量の増加と糖尿病の改善が認められた。マクロファージ特異的Elovl6欠損マウスでは、高脂肪食の給餌や肥満モデルob/obマウスと交配した条件では、対照マウスと比較して肥満、インスリン抵抗性、炎症に大きな変化は認められなかった。現在、解析対象とする臓器・細胞を広げ、また2型糖尿病モデルdb/dbマウスとの交配および表現型解析を進めている。脳特異的Elovl6欠損マウスでは脳重量の増加、記憶学習障害、海馬神経新生の低下、樹状突起スパイン数の減少が認められ、ある脂質の補充により海馬神経新生の減少が回復する予備結果が得られている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

肝臓および膵臓におけるElovl6の役割とそれに重要な脂質の候補を見出している。Elovl6欠損による脳機能の異常の概容を把握し、それを改善する因子が得られてきている。

Strategy for Future Research Activity

今後は肝臓、膵ベータ細胞、マクロファージ、脳におけるElovl6の役割とそれに重要な脂質を特定し、その機能を細胞および個体レベルでの解析により明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] In Search of the Ideal Resistance Training Program to Improve Glycemic Control and its Indication for Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. (2016)
  • Author(s): Ishiguro H, Kodama S, Horikawa C, Fujihara K, Hirose AS, Hirasawa R, Yachi Y, Ohara N, Shimano H, Hanyu O, Sone H.
  • Journal Title: Sports Med. Volume: 46(1):67-77. Pages: 67-77
  • DOI: 10.1007/s40279-015-0379-7.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Meta-analytic research on the relationship between cumulative risk alleles and risk of type 2 diabetes mellitus. (2016)
  • Author(s): Kodama S, Fujihara K, Ishiguro H, Horikawa C, Ohara N, Yachi Y, Tanaka S, Shimano H, Kato K, Hanyu O, Sone H.
  • Journal Title: Diabetes Metab Res Rev. Volume: 32(2) Pages: 178-86.
  • DOI: 10.1002/dmrr.2680.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Absence of Elovl6 attenuates steatohepatitis but promotes gallstone formation in a lithogenic diet-fed Ldlr(-/-) mouse model. (2015)
  • Author(s): Kuba M, Matsuzaka T, Matsumori R, Saito R, Kaga N, Taka H, Ikehata K, Okada N, Kikuchi T, Ohno H, Han SI, Takeuchi Y, Kobayashi K, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sone H, Yahagi N, Arakawa Y, Fujimura T, Nakagawa Y, Yamada N, Shimano H.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 5:17604 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1038/srep17604.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Skeletal muscle-specific HMG-CoA reductase knockout mice exhibit rhabdomyolysis: A model for statin-induced myopathy. (2015)
  • Author(s): Osaki Y, Nakagawa Y, Miyahara S, Iwasaki H, Ishii A, Matsuzaka T, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Yahagi N, Suzuki H, Sone H, Ohashi K, Ishibashi S, Yamada N, Shimano H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 466(3) Pages: 536-40
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.065.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of human ELOVL5 enhancer regions controlled by SREBP. (2015)
  • Author(s): Shikama A, Shinozaki H, Takeuchi Y, Matsuzaka T, Aita Y, Murayama T, Sawada Y, Piao X, Toya N, Oya Y, Takarada A, Masuda Y, Nishi M, Kubota M, Izumida Y, Nakagawa Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Yamada N, Shimano H, Yahagi N.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 465(4) Pages: 857-63
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.101.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A common genetic variant of the chromogranin A-derived peptide catestatin is associated with atherogenesis and hypertension in a Japanese population. (2015)
  • Author(s): Choi Y, Miura M, Nakata Y, Sugasawa T, Nissato S, Otsuki T, Sugawara J, Iemitsu M, Kawakami Y, Shimano H, Iijima Y, Tanaka K, Kuno S, Allu PK, Mahapatra NR, Maeda S, Takekoshi K.
  • Journal Title: Endocr J. Volume: 62(9) Pages: 797-804.
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ14-0471.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Subendocardial Systolic Dysfunction in Asymptomatic Normotensive Diabetic Patients. (2015)
  • Author(s): Enomoto M, Ishizu T, Seo Y, Yamamoto M, Suzuki H, Shimano H, Kawakami Y, Aonuma K.
  • Journal Title: Circ J. Volume: 79(8) Pages: 1749-55.
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0012.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Circulating malondialdehyde-modified LDL-related variables and coronary artery stenosis in asymptomatic patients with type 2 diabetes. (2015)
  • Author(s): Fujihara K, Suzuki H, Sato A, Kodama S, Heianza Y, Saito K, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Yahagi N, Yagyu H, Sone H, Shimano H.
  • Journal Title: J Diabetes Res. Volume: 2015:507245. Pages: 1-8
  • DOI: 10.1155/2015/507245.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脂肪酸の量と質（ワークショップ） (2016)
  • Author(s): 島野仁
  • Organizer: 第19回日本病態栄養学会年次学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川）
  • Year and Date: 2016-01-10
  • Invited
• [Presentation] 栄養飢餓により活性化する転写因子とCREB3L3は肥満及び糖代謝を改善する (2015)
  • Author(s): 佐藤 葵、中川 嘉、松坂 賢、島野 仁
  • Organizer: 第27回分子糖尿病学シンポジウム
  • Place of Presentation: 丸ビルホール（東京）
  • Year and Date: 2015-12-05
• [Presentation] 多価不飽和脂肪酸(PUFA)によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2015)
  • Author(s): 升田 紫、矢作直也、武内謙憲、和田亘弘、李 恩旭、沢田義一、朴賢英、曾田雄一、戸谷直樹、志鎌明人、西真紀子、久保田みどり、泉田欣彦、飯塚陽子、位高啓史、片岡一則、山田信博、島野 仁、門脇 孝
  • Organizer: 第36回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-10-02 – 2015-10-03
• [Presentation] 脂肪酸伸長酵素Elovl6の欠損はdb/dbマウスの2型糖尿病の発症・進展を抑制する (2015)
  • Author(s): 趙会、松坂 賢、中野雄太、Nie Tang、鈴木真璃衣、武内謙憲、岩崎 仁、小林和人、矢藤 繁、鈴木浩明、矢作直也、中川 嘉、山田信博、島野 仁
  • Organizer: 第36回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-10-02 – 2015-10-03
• [Presentation] トン食摂食時のエネルギー代謝に関わる新たな遺伝子発現調節機構 (2015)
  • Author(s): 中川 嘉、佐藤 葵、松坂 賢、山田信博、島野 仁
  • Organizer: 第36回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-10-02 – 2015-10-03
• [Presentation] 脂質の量と質の管理に視点を置いた動脈硬化予防戦略（教育講演） (2015)
  • Author(s): 島野仁
  • Organizer: 第16回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ国際会議場（千葉）
  • Year and Date: 2015-09-25
  • Invited
• [Presentation] がん抑制遺伝子RBとSREBP1の発がん制御における協調的作用 (2015)
  • Author(s): 村中勇人、多田秀明、林 昭夫、南 圭一、丹下正一朗、北嶋俊輔、鈴木健之、松坂 賢、島野 仁、高橋智聡
  • Organizer: 第57回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 一橋大学千代田キャンパス（東京）
  • Year and Date: 2015-05-29
• [Presentation] 新たな脂肪酸の質に関する研究から見えてくる世界と向かうべき世界（シンポジウム） (2015)
  • Author(s): 島野仁
  • Organizer: 第57回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 一橋大学千代田キャンパス（東京）
  • Year and Date: 2015-05-29
  • Invited
• [Presentation] Leptin遺伝子発現調節機構のin vivo Ad-luc解析 (2015)
  • Author(s): 戸谷直樹、矢作直也、武内謙憲、西 真貴子、沢田義一、朴 賢英、曾田雄一、大屋友華里、志鎌明人、松坂賢、中川 嘉、升田 紫、久保田みどり、泉田欣彦、門脇 孝、山田信博、島野 仁
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口）
  • Year and Date: 2015-05-23
• [Presentation] 脂肪組織におけるin vivo Ad-luc法によるfatty acid synthaseのプロモーター解析 (2015)
  • Author(s): 西 真貴子、矢作直也、武内謙憲、志鎌明人、戸谷直樹、大屋友華里、朴 賢英、曾田雄一、沢田義一、松坂 賢、中川 嘉、升田 紫、泉田欣彦、飯塚陽子、山田信博、門脇 孝、島野 仁
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口）
  • Year and Date: 2015-05-23
• [Presentation] Creb313の動脈硬化形成における役割 (2015)
  • Author(s): 柳下友花、中川嘉、奥田佳菜子、八木豊美、佐藤葵、及川総香、松坂賢、岩崎仁、小林和人、矢作直也、矢藤繁、鈴木浩明、山田信博、島野 仁
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口）
  • Year and Date: 2015-05-23
• [Presentation] 脂質パラメーターをエネルギー代謝からみつめなおす（シンポジウム 脂質代謝研究の最前線） (2015)
  • Author(s): 島野仁
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 下関市民会館（山口）
  • Year and Date: 2015-05-23
  • Invited
• [Presentation] 脂肪酸伸長酵素Elovl6の骨・軟骨細胞における役割の検討 (2015)
  • Author(s): 菊池愛美、嶋田昌子、松坂賢、石井清明、中川嘉、島野 仁
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口）
  • Year and Date: 2015-05-22
• [Presentation] 脂質の質に視点をおいた動脈硬化治療戦略～多価不飽和脂肪酸の最近の知見～（ランチョンセミナー） (2015)
  • Author(s): 島野仁
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 東京第一ホテル下関（山口）
  • Year and Date: 2015-05-21
  • Invited
• [Presentation] 脂肪酸伸長酵素Elovl6の欠損はdb/dbマウスの糖尿病の発症・進展を抑制する (2015)
  • Author(s): 松坂賢、中野雄太、趙会、唐寧、鈴木真璃衣、大野博、中川嘉、矢作直也、山田信博、島野 仁
  • Organizer: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ（東京）
  • Year and Date: 2015-04-23
• [Presentation] 脳における脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割 (2015)
  • Author(s): 大野博、松坂賢、吉田恵里子、伏見友希、所司慶太、中川嘉、矢作直也、山田信博、島野 仁
  • Organizer: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ（東京）
  • Year and Date: 2015-04-23
• [Presentation] 転写因子Creb313の動脈硬化進展に及ぼす影響 (2015)
  • Author(s): 柳下友花、中川 嘉、佐藤 葵、大崎芳典、松坂 賢、山田信博、島野 仁
  • Organizer: 第52回日本臨床分子医学会学術集会
  • Place of Presentation: みやこめっせ（京都）
  • Year and Date: 2015-04-10
• [Presentation] 転写因子CREB3L3による絶食時エネルギー代謝調節機構 (2015)
  • Author(s): 中川 嘉、佐藤 葵、大崎芳典、松坂 賢、山田信博、島野 仁
  • Organizer: 第52回日本臨床分子医学会学術集会
  • Place of Presentation: みやこめっせ（京都）
  • Year and Date: 2015-04-10
• [Presentation] 肝臓における栄養パラメーターをエネルギー代謝につなげるのはエイジェネティクスか？（スポンサード・シンポジウム） (2015)
  • Author(s): 島野仁
  • Organizer: 第52回日本臨床分子医学会学術集会
  • Place of Presentation: みやこめっせ（京都）
  • Year and Date: 2015-04-10
  • Invited
• [Remarks] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/