2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elovl6による脂肪酸の質的変容が起こす多臓器代謝病態と脳行動異常のメカニズム
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15H02541
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679)
中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 脂質 / 生活習慣病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、肝臓特異的Elovl6欠損マウス、膵ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウス、マクロファージ特異的Elovl6欠損マウス、脳特異的Elovl6欠損マウスの解析を行った。肝臓特異的Elovl6欠損マウスは高ショ糖食の給餌や肥満モデルob/obマウスとの交配により、対照マウスに比べてインスリン感受性が亢進することを見出した。肝臓のトランスクリプトーム解析により、高ショ糖食やob/obマウスの肝臓で発現が増加し、かつ対照マウスに比べて肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓で発現が低下する遺伝子を見出した。また、アデノウイルスを用いてこの遺伝子の発現を肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓で回復させると、インスリン感受性の亢進がキャンセルされることを確認した。これらの条件の肝臓サンプルで脂質メタボローム解析を行い、Elovl6の発現およびインスリン感受性の変化と相関する脂質を見出した。この脂質を培養肝細胞にふりかけるとインスリン感受性が変化し、またこの変化に関与する候補タンパZを見出した。膵ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウスを2型糖尿病モデルdb/dbマウスと交配すると、ベータ細胞量とインスリン分泌量が増加することにより糖尿病の改善が認められた。またこの改善効果に、これまであまり着目されていなかったラ氏島の機能が関わっている可能性を示唆する予備結果が得られた。マクロファージ特異的Elovl6欠損マウスを高脂肪食で飼育したり、ob/obマウスと交配したが、脂肪組織の炎症関連遺伝子の発現に変化が認められたものの、インスリン抵抗性や炎症の改善は認められなかった。脳特異的Elovl6欠損マウスは脳重量の増加や各種行動異常が認められるが、それらの異常の原因として重要なElovl6の機能を見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
各Elovl6コンディショナルKOマウスの表現型を確認し、その分子メカニズムに関する解析も進んでいるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝臓特異的Elovl6欠損マウスの解析については、これまでに見出した分子や脂質とElovl6によるインスリン感受性制御メカニズムをin vitroおよびin vivoの系で解析する。ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウスについては、Elovl6によるベータ細胞機能の調節メカニズムを解析する。マクロファージ特異的Elovl6欠損マウスは、マクロファージのElovl6が熱産生機構に関与するか検討する。脳特異的Elovl6欠損マウスでは、脳において重要なElovl6の機能を、ニューロン特異的Elovl6欠損マウスおよびアストロサイト特異的Elovl6欠損マウスでも解析するとともに、prima初代培養やニューロスフェアのトランスクリプトーム解析および脂質メタボローム解析からも明らかにする。
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[Journal Article] SREBP1 Contributes to Resolution of Pro-inflammatory TLR4 Signaling by Reprogramming Fatty Acid Metabolism.2017
Author(s)
Oishi Y, Spann NJ, Link VM, Muse ED, Strid T, Edillor C, Kolar MJ, Matsuzaka T, Hayakawa S, Tao J, Kaikkonen MU, Carlin AF, Lam MT, Manabe I, Shimano H, Saghatelian A, Glass CK.
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Journal Title
Cell Metab.
Volume: 25(2)
Pages: 412-427
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] CREB3L3 controls fatty acid oxidation and ketogenesis in synergy with PPARα.2016
Author(s)
Nakagawa Y, Satoh A, Tezuka H, Han SI, Takei K, Iwasaki H, Yatoh S, Yahagi N, Suzuki H, Iwasaki Y, Sone H, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6
Pages: 39182
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Intestinal CREBH overexpression prevents high-cholesterol diet-induced hypercholesterolemia by reducing Npc1l1 expression.2016
Author(s)
Kikuchi T, Orihara K, Oikawa F, Han SI, Kuba M, Okuda K, Satoh A, Osaki Y, Takeuchi Y, Aita Y, Matsuzaka T, Iwasaki H, Yatoh S, Sekiya M, Yahagi N, Suzuki H, Sone H, Nakagawa Y, Yamada N, Shimano H.
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Journal Title
Mol Metab.
Volume: 5(11)
Pages: 1092-1102
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] KLF15 Enables Rapid Switching between Lipogenesis and Gluconeogenesis during Fasting.2016
Author(s)
Takeuchi Y, Yahagi N, Aita Y, Murayama Y, Sawada Y, Piao X, Toya N, Oya Y, Shikama A, Takarada A, Masuda Y, Nishi M, Kubota M, Izumida Y, Yamamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Urayama O, Kawakami Y, Iizuka Y, Gotoda T, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Kadowaki T, Yamada N, Lu Y, Jain MK, Shimano H.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 16(9)
Pages: 2373-86
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Different Effects of Eicosapentaenoic and Docosahexaenoic Acids on Atherogenic High-Fat Diet-Induced Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Mice.2016
Author(s)
Suzuki-Kemuriyama N, Matsuzaka T, Kuba M, Ohno H, Han SI, Takeuchi Y, Isaka M, Kobayashi K, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Miyajima K, Nakae D, Yahagi N, Nakagawa Y, Sone H, Yamada N, Shimano H.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 11(6)
Pages: e0157580
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Hyperlipidemia and hepatitis in liver-specific CREB3L3 knockout mice generated using a one-step CRISPR/Cas9 system.2016
Author(s)
Nakagawa Y, Oikawa F, Mizuno S, Ohno H, Yagishita Y, Satoh A, Osaki Y, Takei K, Kikuchi T, Han SI, Matsuzaka T, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Yahagi N, Isaka M, Suzuki H, Sone H, Takahashi S, Yamada N, Shimano H.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6
Pages: 27857
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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