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2015 Fiscal Year Annual Research Report

ゲノム不安定性を誘発する先天性稀少疾患と小児がんコホートの分子遺伝疫学調査

Research Project

Project/Area Number 15H02654
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

荻 朋男  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 花岡 文雄  学習院大学, 理学部, 研究員 (50012670)
李 桃生  長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (50379997)
光武 範吏  長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 准教授 (50404215)
Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
KeywordsDNA修復 / ゲノム不安定性疾患
Outline of Annual Research Achievements

ゲノム不安定化を誘発する先天性希少疾患及び小児がん症例を海外拠点の患者家族会や研究者、臨床医、関連施設・病院の協力のもと収集し、ゲノム・分子疫学調査を実施した。対象疾患は、DNA損傷応答やDNA修復システムの異常によりゲノムの不安定化を誘発し、好発がん性や早期老化、小頭症、発育異常、奇形など種々の病態を示す遺伝性疾患全般とした。本研究期間は特に、DNA修復機構の1つであるヌクレオチド除去修復機構の先天的な欠損によって発症するコケイン症候群や色素性乾皮症、およびそれらの類似症例の収集に力を入れた。コケイン症候群に関しては、ヨーロッパとアジアを中心に、色素性乾皮症に関しては主にヨーロッパとアメリカでの症例収集に取り組んだ。収集した症例は、研究代表が運営しているゲノム不安定性研究拠点にて疾患原因変異の特定を行った。これらの多くでは、既知の疾患原因遺伝子上に責任変異が確認されたが、一部の症例では、新規の疾患関連遺伝子が同定された。これらの新規遺伝子に関してはさらに詳細な分子機能解析を実施し、DNA損傷応答あるいはDNA修復システムにおける機能の解明、あるいは遺伝子変異と病態との関係解明に取り組んだ。また、チェルノブイリ原発事故関連の小児がんコホート試料の収集と次世代ゲノム解析を実施し、好発がん性に寄与する新たな分子メカニズムの探索を実施した。今後は、対象疾患を広げて、更なるゲノム不安定性症例の収集を進める予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヌクレオチド除去修復機構の先天的な欠損によって発症するコケイン症候群や色素性乾皮症、およびそれらの類似症例の収集を行った。コケイン症候群及びその類似症例は、イギリスの患者家族会、イギリスおよび中国の専門病院の医師、イギリス及びイタリアなどで臨床医と連携して症例解析を行っている研究者及び研究機関等を通して、多数の症例が集まった。色素性乾皮症及びその類似症例に関しては、イギリスやアメリカの患者家族会、イギリスの専門病院の医師・研究者および関連研究施設より収集した。症例提供元での解析によって疾患原因が特定されなかった症例を優先的に収集した。これらの症例は、研究代表者らの研究拠点にて、DNA修復活性の評価とゲノム解析を実施し、疾患原因変異の特定を行った。多くの症例では、既知の遺伝子上に疾患原因と考えられる変異が確認されたが、未知の遺伝子異常が疾患原因であることが疑われた症例については、次世代ゲノム解析 (exome解析)を実施した。その結果、コケイン症候群が疑われた症例で、新規の疾患責任遺伝子変異が同定された。本症例は、転写と共役したヌクレオチド除去修復機構の活性が僅かに低下していることが以前に示されており、遺伝子異常とDNA修復活性の関係を含め、再度詳細な解析を進めることとした。チェルノブイリ原発事故に関連した小児がんコホート試料について、現地研究施設を通して収集を行い、次世代ゲノム解析を実施し、好発がん性への寄与が疑われるいくつかの候補因子を得た。以上のように、症例収集およびゲノム解析とも順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

引き続き症例収集を進める予定であるが、今後は、対象疾患を広げるとともに、新たな症例収集拠点を構築する。これまでは、主にコケイン症候群や色素性乾皮症とその類似症例を収集していたが、今後は、より広範な疾患が対象となるよう、病態・病状を基準に収集を試みる。DNA損傷応答・DNA修復機構に異常をきたし、ゲノム不安定性を誘発した症例では、好発がん性、早期老化、小頭症、発育異常、奇形などが見られる。そこで、これらの病態を示し遺伝性が疑われる症例を収集する。特に、小頭症や発育異常などは多くのゲノム不安定性疾患で共通して観察されることから、これらに着目するほか、免疫不全など造血機能異常を示す症例も積極的に収集する。症例収集の拠点としては、現在のヨーロッパ圏での共同研究拠点を維持しつつ、今後は中国・アジアでの共同研究拠点の構築を重点的に行う予定であり、北京や上海の関連病院あるいは研究者・医師との協議が進んでいる。これらの研究で得られた情報は、臨床診断や予後の対応に活用するため、臨床医や患者家族会と共有したいと考えており、その方法を検討する予定である。

  • Research Products

    (35 results)

All 2017 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (5 results) Journal Article (15 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 15 results,  Open Access: 15 results) Presentation (13 results) (of which Invited: 6 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] Sussex Univ. GDSC/Guy's Hospital(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      Sussex Univ. GDSC/Guy's Hospital
  • [Int'l Joint Research] LUMC(オランダ)

    • Country Name
      NETHERLANDS
    • Counterpart Institution
      LUMC
  • [Int'l Joint Research] CNR(イタリア )

    • Country Name
      ITALY
    • Counterpart Institution
      CNR
  • [Int'l Joint Research] CNRS(フランス)

    • Country Name
      FRANCE
    • Counterpart Institution
      CNRS
  • [Int'l Joint Research] 北京大学附属病院(中国)

    • Country Name
      CHINA
    • Counterpart Institution
      北京大学附属病院
  • [Journal Article] Dose-dependency and reversibility of radiation-induced injury in cardiac explant-derived cells of mice.2017

    • Author(s)
      Luo L, Yan C, Urata Y, Hasan AS, Goto S, Guo CY, Zhang S, Li TS
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 7 Pages: 40959

    • DOI

      10.1038/srep40959.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] SETDB1, HP1 and SUV39 promote repositioning of 53BP1 to extend resection during homologous recombination in G2 cells.2015

    • Author(s)
      Alagoz M, Katsuki Y, Ogiwara H, Ogi T, Shibata A, Kakarougkas A, Jeggo P.
    • Journal Title

      Nucleic Acids Research

      Volume: 43 Pages: 7931-7944

    • DOI

      10.1093/nar/gkv722.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Novel compound heterozygous DNA ligase IV mutations in an adolescent with a slowly- progressing radiosensitive-severe combined immunodeficiency.2015

    • Author(s)
      Tamura S, Higuchi K, Tamaki M, Inoue C, Awazawa R, Mitsuki N, Nakazawa Y, Mishima H, Takahashi K, Kondo O, Imai K, Morio T, Ohara O, Ogi T, Furukawa F, Inoue M, Yoshiura K, Kanazawa N.
    • Journal Title

      Journal of Clinical Immunology

      Volume: 160 Pages: 255-260

    • DOI

      10.1016/j.clim.2015.07.004.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] XRCC4 deficiency in human subjects causes a marked neurological phenotype but no overt immunodeficiency.2015

    • Author(s)
      Guo C, Nakazawa Y, Woodbine L, Bjorkman A, Shimada M, Fawcett H, Jia N, Ohyama K, Li TS, Nagayama Y, Mitsutake N, Pan-Hammarstrom Q, Gennery AR, Lehmann AR, Jeggo PA, Ogi T.
    • Journal Title

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      Volume: 136 Pages: 1007-1017

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2015.06.007.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] USP7 Is a Suppressor of PCNA Ubiquitination and Oxidative-Stress-Induced Mutagenesis in Human Cells.2015

    • Author(s)
      Kashiwaba S, Kanao R, Masuda Y, Kusumoto-Matsuo R, Hanaoka F, Masutani C.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 13 Pages: 2072-2080

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2015.11.014.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Structural basis of pyrimidine-pyrimidone (6-4) photoproduct recognition by UV-DDB in the nucleosome.2015

    • Author(s)
      Osakabe A, Tachiwana H, Kagawa W, Horikoshi N, Matsumoto S, Hasegawa M, Matsumoto N, Toga T, Yamamoto J, Hanaoka F, Thoma NH, Sugasawa K, Iwai S, Kurumizaka H.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 5 Pages: 16330

    • DOI

      10.1038/srep16330.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Different types of interaction between PCNA and PIP boxes contribute to distinct cellular functions of Y-family DNA polymerases.2015

    • Author(s)
      Masuda Y, Kanao R, Kaji K, Ohmori H, Hanaoka F, Masutani C.
    • Journal Title

      Nucleic Acids Research

      Volume: 43 Pages: 7898-7910

    • DOI

      10.1093/nar/gkv712.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Protein Level of Rev1, a TLS Polymerase in Fission Yeast, Is Strictly Regulated during the Cell Cycle and after DNA Damage.2015

    • Author(s)
      Uchiyama M, Terunuma J, Hanaoka F.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 10 Pages: e0130000

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0130000.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Excision of translesion synthesis errors orchestrates responses to helix-distorting DNA lesions.2015

    • Author(s)
      Tsaalbi-Shtylik A, Ferras C, Pauw B, Hendriks G, Temviriyanukul P, Carlee L, Calleia F, van Hees S, Akagi J, Iwai S, Hanaoka F, Jansen JG, de Wind N.
    • Journal Title

      Journal of Cell Biology

      Volume: 209 Pages: 33-46

    • DOI

      10.1083/jcb.201408017.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] UV-induced mutations in epidermal cells of mice defective in DNA polymerase η and/or ι.2015

    • Author(s)
      Kanao R, Yokoi M, Ohkumo T, Sakurai Y, Dotsu K, Kura S, Nakatsu Y, Tsuzuki T, Masutani C, Hanaoka F.
    • Journal Title

      DNA Repair (Amst)

      Volume: 29 Pages: 139-146

    • DOI

      10.1016/j.dnarep.2015.02.006.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Increased expression of PHD3 represses the HIF-1 signaling pathwayand contributes to the poor neovascularization in pancreatic ductal adenocarcinoma.2015

    • Author(s)
      Tanaka T, Li TS, Urata Y, Goto S, Ono Y, Kawakatsu M, Matsushima H, Hirabaru M, Adachi T, Kitatsuki M, Kuroki T, Eguchi S.
    • Journal Title

      Journal of Gastroenterology

      Volume: 50 Pages: 975-983

    • DOI

      10.1007/s00535-014-1030-3.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The c-MYC-ABCB5 axis plays a pivotal role in 5-fluorouracil resistance in human colon cancer cells.2015

    • Author(s)
      Kugimiya N, Nishimoto A, Hosoyama T, Enoki T, Li TS, Hamano K.
    • Journal Title

      Journal of Cellular and Molecular Medicine

      Volume: 19 Pages: 1569-1581

    • DOI

      10.1111/jcmm.12531.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Time- and dose-dependent effects of total-body ionizing radiation on muscle stem cells.2015

    • Author(s)
      Masuda S, Hisamatsu T, Seko D, Urata Y, Goto S, Li TS, Ono Y.
    • Journal Title

      Physiological Reports

      Volume: 3 Pages: e12377

    • DOI

      10.14814/phy2.12377.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] BRAFV600E mutation is highly prevalent in thyroid carcinomas in the young population in Fukushima: a different oncogenic profile from Chernobyl.2015

    • Author(s)
      Mitsutake N, Fukushima T, Matsuse M, Rogounovitch T, Saenko V, Uchino S, Ito M, Suzuki K, Suzuki S, Yamashita S.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 5 Pages: 16976

    • DOI

      10.1038/srep16976.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The 8q24 rs6983267G variant is associated with increased thyroid cancer risk.2015

    • Author(s)
      Sahasrabudhe R, Estrada A, Lott P, Martin L, Polanco Echeverry G, Velez A, Neta G, Takahasi M, Saenko V, Mitsutake N; JTCMS Consortium, Jaeguer E, Duque CS, Rios A, Bohorquez M, Prieto R, Criollo A, Echeverry M, Tomlinson I; CORGI Consortium; TCUKIN Consortiums, Carmona LG.
    • Journal Title

      Endocrine-Related Cancer

      Volume: 22 Pages: 841-849

    • DOI

      10.1530/ERC-15-0081.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 「紫外線から遺伝子を守る」紫外線DNA損傷を修復する分子メカニズムとその破綻により発症する疾患の病態解明」.2016

    • Author(s)
      荻 朋男
    • Organizer
      太陽紫外線防御研究委員会第26回シンポジウム
    • Place of Presentation
      グランフロント大阪(大阪府大阪市)
    • Year and Date
      2016-03-04 – 2016-03-04
    • Invited
  • [Presentation] ゲノム不安定性を示す遺伝性疾患の症例収集と病態解析研究.2015

    • Author(s)
      荻朋男、中沢由華、唐田清伸、郭朝万、岡泰由、賈楠、嶋田繭子、宮﨑仁美、千住千佳子.
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-12-03 – 2015-12-03
    • Invited
  • [Presentation] ゲノム不安定性を示す難治性遺伝性疾患群の症例収集とゲノム・分子機能解析による病態解明研究2015

    • Author(s)
      中沢由華、荻朋男、唐田清伸、郭朝万、岡泰由、 賈楠、嶋田繭子、宮崎仁美、千住千佳子
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-12-02 – 2015-12-02
  • [Presentation] 各種コケイン症候群の分子診断.2015

    • Author(s)
      賈楠、中沢由華、荻朋男、唐田清伸、郭朝万、岡泰由、 嶋田繭子、 宮崎仁美、 千住千佳子.
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-12-02 – 2015-12-02
  • [Presentation] XRCC4 deficiency in human subjects causes a marked neurological phenotype but no overt immunodeficiency.2015

    • Author(s)
      郭朝万、中沢由華、嶋田繭子、賈楠、唐田清伸、 岡泰由、宮崎仁美、千住千佳子、荻朋男.
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-12-02 – 2015-12-02
  • [Presentation] XRCC4欠損性遺伝性疾患の病態解析.2015

    • Author(s)
      中沢由華、荻朋男、郭朝万、嶋田繭子、賈楠.
    • Organizer
      第44回日本環境変異原学会大会
    • Place of Presentation
      九州大学(福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2015-11-27 – 2015-11-28
  • [Presentation] ファンコニ貧血経路におけるユビキチン様タンパク質UBL5の役割.2015

    • Author(s)
      岡 泰由、荻 朋男、ベッカージェンセン シモン、メイランド ニールズ
    • Organizer
      第44回日本環境変異原学会大会
    • Place of Presentation
      九州大学(福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2015-11-27 – 2015-11-28
  • [Presentation] Molecular cloning and characterisation of novel pathogenic genes for DNA repair deficient disorders.2015

    • Author(s)
      Ogi T
    • Organizer
      The Fourth Forum of International Translational Genetic Medicine in Beijing
    • Place of Presentation
      Beijing(China)
    • Year and Date
      2015-10-23 – 2015-10-26
    • Invited
  • [Presentation] ゲノム不安定性を示す難治性遺伝性疾患群の症例収集とゲノム・分子機能解析による病態解明研究2015

    • Author(s)
      中沢由華、荻朋男、郭朝万、唐田清伸、岡泰由、 賈楠、嶋田繭子、宮崎仁美、千住千佳子
    • Organizer
      第23回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • Place of Presentation
      焼津グランドホテル(静岡県焼津市)
    • Year and Date
      2015-10-20 – 2015-10-20
  • [Presentation] XRCC4 deficiency in human subjects causes a marked neurological phenotype but no overt immunodeficiency.2015

    • Author(s)
      郭 朝万、中沢由華、嶋田繭子、賈 楠、唐田清伸、 岡 泰由、宮崎仁美、千住千佳子、荻 朋男.
    • Organizer
      第23回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • Place of Presentation
      焼津グランドホテル(静岡県焼津市)
    • Year and Date
      2015-10-20 – 2015-10-20
  • [Presentation] 転写の異常により発症する疾患の診断法と分子病態2015

    • Author(s)
      荻 朋男
    • Organizer
      第67回日本皮膚科学会西部支部学術大会
    • Place of Presentation
      長崎ブリックホール(長崎県長崎市)
    • Year and Date
      2015-10-18 – 2015-10-18
    • Invited
  • [Presentation] ヒトXRCC4遺伝子機能の欠損は神経変性と強い放射線感受性を示すが正常な免疫機能を保持する2015

    • Author(s)
      荻 朋男
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
    • Invited
  • [Presentation] ゲノム不安定性疾患の症例収集と新規DNA修復遺伝子の同定2015

    • Author(s)
      荻 朋男
    • Organizer
      遺伝研研究集会
    • Place of Presentation
      国立遺伝学研究所(静岡県三島市)
    • Year and Date
      2015-10-01 – 2015-10-02
    • Invited
  • [Remarks] 名古屋大学ホームページ

    • URL

      http://www.nagoya-u.ac.jp/about-nu/public-relations/researchinfo/upload_images/20150724_env.pdf

  • [Remarks] 中日メディカルサイト. 活用広がる遺伝子診断.

    • URL

      http://iryou.chunichi.co.jp/article/detail/20150826141838540

URL: 

Published: 2018-01-16   Modified: 2022-08-26  

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