2015 Fiscal Year Annual Research Report
ゲノム不安定性を誘発する先天性稀少疾患と小児がんコホートの分子遺伝疫学調査
Project/Area Number |
15H02654
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
荻 朋男 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
花岡 文雄 学習院大学, 理学部, 研究員 (50012670)
李 桃生 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (50379997)
光武 範吏 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 准教授 (50404215)
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Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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Keywords | DNA修復 / ゲノム不安定性疾患 |
Outline of Annual Research Achievements |
ゲノム不安定化を誘発する先天性希少疾患及び小児がん症例を海外拠点の患者家族会や研究者、臨床医、関連施設・病院の協力のもと収集し、ゲノム・分子疫学調査を実施した。対象疾患は、DNA損傷応答やDNA修復システムの異常によりゲノムの不安定化を誘発し、好発がん性や早期老化、小頭症、発育異常、奇形など種々の病態を示す遺伝性疾患全般とした。本研究期間は特に、DNA修復機構の1つであるヌクレオチド除去修復機構の先天的な欠損によって発症するコケイン症候群や色素性乾皮症、およびそれらの類似症例の収集に力を入れた。コケイン症候群に関しては、ヨーロッパとアジアを中心に、色素性乾皮症に関しては主にヨーロッパとアメリカでの症例収集に取り組んだ。収集した症例は、研究代表が運営しているゲノム不安定性研究拠点にて疾患原因変異の特定を行った。これらの多くでは、既知の疾患原因遺伝子上に責任変異が確認されたが、一部の症例では、新規の疾患関連遺伝子が同定された。これらの新規遺伝子に関してはさらに詳細な分子機能解析を実施し、DNA損傷応答あるいはDNA修復システムにおける機能の解明、あるいは遺伝子変異と病態との関係解明に取り組んだ。また、チェルノブイリ原発事故関連の小児がんコホート試料の収集と次世代ゲノム解析を実施し、好発がん性に寄与する新たな分子メカニズムの探索を実施した。今後は、対象疾患を広げて、更なるゲノム不安定性症例の収集を進める予定である。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヌクレオチド除去修復機構の先天的な欠損によって発症するコケイン症候群や色素性乾皮症、およびそれらの類似症例の収集を行った。コケイン症候群及びその類似症例は、イギリスの患者家族会、イギリスおよび中国の専門病院の医師、イギリス及びイタリアなどで臨床医と連携して症例解析を行っている研究者及び研究機関等を通して、多数の症例が集まった。色素性乾皮症及びその類似症例に関しては、イギリスやアメリカの患者家族会、イギリスの専門病院の医師・研究者および関連研究施設より収集した。症例提供元での解析によって疾患原因が特定されなかった症例を優先的に収集した。これらの症例は、研究代表者らの研究拠点にて、DNA修復活性の評価とゲノム解析を実施し、疾患原因変異の特定を行った。多くの症例では、既知の遺伝子上に疾患原因と考えられる変異が確認されたが、未知の遺伝子異常が疾患原因であることが疑われた症例については、次世代ゲノム解析 (exome解析)を実施した。その結果、コケイン症候群が疑われた症例で、新規の疾患責任遺伝子変異が同定された。本症例は、転写と共役したヌクレオチド除去修復機構の活性が僅かに低下していることが以前に示されており、遺伝子異常とDNA修復活性の関係を含め、再度詳細な解析を進めることとした。チェルノブイリ原発事故に関連した小児がんコホート試料について、現地研究施設を通して収集を行い、次世代ゲノム解析を実施し、好発がん性への寄与が疑われるいくつかの候補因子を得た。以上のように、症例収集およびゲノム解析とも順調に進展している。
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Strategy for Future Research Activity |
引き続き症例収集を進める予定であるが、今後は、対象疾患を広げるとともに、新たな症例収集拠点を構築する。これまでは、主にコケイン症候群や色素性乾皮症とその類似症例を収集していたが、今後は、より広範な疾患が対象となるよう、病態・病状を基準に収集を試みる。DNA損傷応答・DNA修復機構に異常をきたし、ゲノム不安定性を誘発した症例では、好発がん性、早期老化、小頭症、発育異常、奇形などが見られる。そこで、これらの病態を示し遺伝性が疑われる症例を収集する。特に、小頭症や発育異常などは多くのゲノム不安定性疾患で共通して観察されることから、これらに着目するほか、免疫不全など造血機能異常を示す症例も積極的に収集する。症例収集の拠点としては、現在のヨーロッパ圏での共同研究拠点を維持しつつ、今後は中国・アジアでの共同研究拠点の構築を重点的に行う予定であり、北京や上海の関連病院あるいは研究者・医師との協議が進んでいる。これらの研究で得られた情報は、臨床診断や予後の対応に活用するため、臨床医や患者家族会と共有したいと考えており、その方法を検討する予定である。
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Research Products
(35 results)
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[Journal Article] Novel compound heterozygous DNA ligase IV mutations in an adolescent with a slowly- progressing radiosensitive-severe combined immunodeficiency.2015
Author(s)
Tamura S, Higuchi K, Tamaki M, Inoue C, Awazawa R, Mitsuki N, Nakazawa Y, Mishima H, Takahashi K, Kondo O, Imai K, Morio T, Ohara O, Ogi T, Furukawa F, Inoue M, Yoshiura K, Kanazawa N.
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Journal Title
Journal of Clinical Immunology
Volume: 160
Pages: 255-260
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] XRCC4 deficiency in human subjects causes a marked neurological phenotype but no overt immunodeficiency.2015
Author(s)
Guo C, Nakazawa Y, Woodbine L, Bjorkman A, Shimada M, Fawcett H, Jia N, Ohyama K, Li TS, Nagayama Y, Mitsutake N, Pan-Hammarstrom Q, Gennery AR, Lehmann AR, Jeggo PA, Ogi T.
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Journal Title
Journal of Allergy and Clinical Immunology
Volume: 136
Pages: 1007-1017
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Structural basis of pyrimidine-pyrimidone (6-4) photoproduct recognition by UV-DDB in the nucleosome.2015
Author(s)
Osakabe A, Tachiwana H, Kagawa W, Horikoshi N, Matsumoto S, Hasegawa M, Matsumoto N, Toga T, Yamamoto J, Hanaoka F, Thoma NH, Sugasawa K, Iwai S, Kurumizaka H.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 5
Pages: 16330
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Excision of translesion synthesis errors orchestrates responses to helix-distorting DNA lesions.2015
Author(s)
Tsaalbi-Shtylik A, Ferras C, Pauw B, Hendriks G, Temviriyanukul P, Carlee L, Calleia F, van Hees S, Akagi J, Iwai S, Hanaoka F, Jansen JG, de Wind N.
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Journal Title
Journal of Cell Biology
Volume: 209
Pages: 33-46
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Increased expression of PHD3 represses the HIF-1 signaling pathwayand contributes to the poor neovascularization in pancreatic ductal adenocarcinoma.2015
Author(s)
Tanaka T, Li TS, Urata Y, Goto S, Ono Y, Kawakatsu M, Matsushima H, Hirabaru M, Adachi T, Kitatsuki M, Kuroki T, Eguchi S.
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Journal Title
Journal of Gastroenterology
Volume: 50
Pages: 975-983
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The 8q24 rs6983267G variant is associated with increased thyroid cancer risk.2015
Author(s)
Sahasrabudhe R, Estrada A, Lott P, Martin L, Polanco Echeverry G, Velez A, Neta G, Takahasi M, Saenko V, Mitsutake N; JTCMS Consortium, Jaeguer E, Duque CS, Rios A, Bohorquez M, Prieto R, Criollo A, Echeverry M, Tomlinson I; CORGI Consortium; TCUKIN Consortiums, Carmona LG.
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Journal Title
Endocrine-Related Cancer
Volume: 22
Pages: 841-849
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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