皮膚組織レベルの紫外線ゲノム毒性防衛応答の制御機構

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H02815
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 池畑 広伸 東北大学, 医学系研究科, 講師 (90250737)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 隆史 東北大学, 医学系研究科, 講師 (70508308)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 紫外線 / 皮膚 / MIS応答 / Mrf2 / 突然変異 / アポトーシス / 活性酸素

Outline of Annual Research Achievements

紫外線のゲノム毒性に対する皮膚組織レベルの防衛応答である変異誘発抑制（mutation induction suppression, MIS）応答の制御機構を解明するため、抗酸化ストレス応答を制御しているKEAP1-NRF2系に着目し、MIS応答時にはこの系が不活性化されて活性酸素（ROS）産生が増大し、アポトーシスが誘導されるというモデルを立て、その証明を目指して研究を行っている。昨年に引き続きNrf2欠損マウスではUVB照射後の皮膚におけるMIS応答が野生型マウスより有意に亢進しプラトー変異頻度が低下していることを例数を増やして確認したが、Keap1欠損マウスではknock-downホモマウス（kd/kd）だけでなくKeap1 kd/-マウスでもUVB照射後のMIS応答に野生型との有意差は認められず、プラトー変異頻度に変化は見られなかった。そこでこれまでの「低線量紫外線では発生した低レベルROSに対して活性化したNRF2抗酸化応答が対抗し炎症・アポトーシスの発生を抑制するが、高線量では高レベルのROSに対応しきれなくなりNRF2抗酸化系が不活化されROS産生が急激に増大してアポトーシスが誘導される」という仮説を見直すことにした。そのためにまずUVB照射後のMIS応答時の遺伝子発現解析を行い、MIS誘導条件下で変動する因子を詳細に検索・同定することにした。現在そのためMIS応答時の皮膚表皮におけるトランスクリプトーム解析に向け準備を進めている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

想定していた仮説を再検討するために新たな解析法を検討しているため。

Strategy for Future Research Activity

MIS応答に伴う遺伝子発現変化を網羅的に解析し、皮膚表皮におけるUVB照射後のMIS応答機構モデルを再検討する。

Research Products

• [Journal Article] Hyperactivation of Nrf2 in early tubular development induces nephrogenic diabetes insipidus. (2017)
  • Author(s): T. Suzuki, S. Seki, K. Hiramoto, E. Naganuma, H. E. Kobayashi, A. Yamaoka, L. Baird, N. Takahashi, H. Saito, M. Yamamoto
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 8 Pages: 14577
  • DOI: 10.1038/NCOMMS14577
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Wavelength dependence of UVR-induced mutation spectrum in mouse skin. (2016)
  • Author(s): H. Ikehata
  • Journal Title: Photomedicine and Photobiology Volume: 38 Pages: 1-2
• [Journal Article] Absolute amount and status of Nrf2-Keap1-Cul3 complex within cells. (2016)
  • Author(s): T. Iso, T. Suzuki, L. Baird, M. Yamamoto
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: 36 Pages: 3100-3112
  • DOI: 10.1128/MCB.00389-16
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 紫外線の突然変異スペクトルと皮膚がん特異的突然変異 (2017)
  • Author(s): 池畑広伸
  • Organizer: 太陽紫外線防御研究委員会第27回シンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪大学中之島センター（大阪市）
  • Year and Date: 2017-03-17
  • Invited
• [Presentation] 紫外線DNA損傷特異抗体を利用したマウス皮膚における損傷量と誘発突然変異頻度の定量的関係の解析 (2016)
  • Author(s): 池畑広伸
  • Organizer: 日本放射線影響学会第59回大会,
  • Place of Presentation: JMSアステールプラザ（広島市）
  • Year and Date: 2016-10-26 – 2016-10-28
  • Invited
• [Presentation] 紫外線ゲノム毒性に対するKEAP1-NRF2系の皮膚防護能 (2016)
  • Author(s): 池畑広伸、山田亮太郎、山本雅之
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [Presentation] Keap1の反応性システイン残基による多様なストレス感知機構 (2016)
  • Author(s): 鈴木隆史、山本雅之
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
  • Invited
• [Presentation] Keap1センサーシステイン残基による多様なストレス感知機構 (2016)
  • Author(s): 鈴木隆史、山本雅之
  • Organizer: 第69回日本酸化ストレス学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（仙台市）
  • Year and Date: 2016-08-30 – 2016-08-31
• [Presentation] マウス皮膚におけるUVCゲノム毒性の解析 -突然変異スペクトルの波長依存性- (2016)
  • Author(s): 池畑広伸
  • Organizer: 第38回日本光医学・光生物学会
  • Place of Presentation: 京都リサーチパーク（京都市）
  • Year and Date: 2016-07-22 – 2016-07-23
  • Invited
• [Presentation] Characterization of three major cysteine sensors of Keap1 in stress response. (2016)
  • Author(s): T. Suzuki, R. Saito, K. Hiramoto, S. Asami, E. Naganuma, H. Suda, T. Iso, H. Yamamoto, M. Morita, L. Baird, Y. Furusawa, T. Negishi, M. Ichinose, M. Yamamoto
  • Organizer: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（仙台市）
  • Year and Date: 2016-05-20 – 2016-05-22
  • Int'l Joint Research / Invited