2017 Fiscal Year Annual Research Report
Study on the mechanisms of tumor progression induced by dysregulation of Src oncoprotein
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15H04296
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
岡田 雅人 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10177058)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小根山 千歳 愛知県がんセンター(研究所), 感染腫瘍学部, 部長 (90373208)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | がん遺伝子 / Src / 腫瘍進展 / 上皮間葉転換 / TGFβ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん原遺伝子産物Srcは、様々なヒト腫瘍においてその制御系の破綻により機能亢進し、腫瘍進展、特に浸潤・転移を促進するとされているが、その制御破綻の分子機序など不明な点が未だに多く残されている。本課題では、腫瘍化に伴うSrcの制御破綻よる機能亢進の分子機序、および腫瘍進展における役割を明らかにすることを目的とした研究を進め、本年度までに以下の成果を得た。１）ヒト乳腺上皮細胞MCF10AをTGF-βで上皮間葉転換（EMT）を誘導することにより、Src遺伝子の転写レベルでの発現が誘導されることを見出し、その際に活性化するプロモーターおよびエンハンサー領域を同定し、TGF-βの下流で活性化するSmad2/3複合体がそれぞれの領域に直接結合することを明らかにした（論文準備中）。２）上皮がん細胞における活性化Srcの新たな基質としてPARD3を同定し、Tight junctionの制御におけるSrcの新たな機能を見出した。また、PARD3 KO細胞を用いてSrc によるリン酸化の意義を解析した。３）活性化したSrcがエンドソーム系によって後期エンドソームおよびリソソームにまで輸送されて、分解消化、およびエクソソームとして細胞外に排出されることを見出し、活性化Srcの新たな制御機構の存在を示した。また、その制御に関わる新たなSrc修飾部位および基質を同定した（論文準備中）。４）活性化Srcが細胞膜上(特にラフト)で結合する因子として膜タンパク質CDCP1を同定した。三次元培養系におる観察から、CDCP1の発現上昇によりSrcが顕著に活性化し、上皮間葉変換様の細胞形態変化が誘導されて細胞外基質への浸潤が促進することを明らかにした。さらに、CDCP1がMETと物理的機能的に相互作用することを見出し、その生理的意義をCDCP-1 KOマウスを用いて証明した（論文投稿中）。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Structural basis for the assembly of the Ragulator-Rag GTPase complex2017
Author(s)
Yonehara R, Nada S, Nakai T, Nakai M, Kitamura A, Ogawa A, Nakatsumi H, Nakayama KI, Li S, Standley DM, Yamashita E, Nakagawa A, Okada M.
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 8
Pages: 1625
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Lamtor1 Is Critically Required for CD4+ T Cell Proliferation and Regulatory T Cell Suppressive Function.2017
Author(s)
Hosokawa T, Kimura T, Nada S, Okuno T, Ito D, Kang S, Nojima S, Yamashita K, Nakatani T, Hayama Y, Kato Y, Kinehara Y, Nishide M, Mikami N, Koyama S, Takamatsu H, Okuzaki D, Ohkura N, Sakaguchi S, Okada M, Kumanogoh A.
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Journal Title
J Immunol.
Volume: 199
Pages: 2008-2019
DOI
Peer Reviewed
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