シアル酸による細胞機能制御の分子機構の解明

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04354
• Research Institution: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 顧 建国 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (40260369)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: N-結合型糖鎖 / シアル酸 / 細胞接着因子 / 細胞膜受容体 / がん転移浸潤

Outline of Annual Research Achievements

がん化に伴い細胞表面のタンパク質や脂質上の糖鎖構造が変化することがよく知られている。特に、酸性糖鎖であるシアル酸の異常はがん細胞の浸潤転移と密接に関連すると言われてきた。しかし、その実体についてはいまだに不明な点が多い。我々は、「シアル酸による細胞機能制御の分子機構の解明」という課題を掲げ、申請者らの知見を踏まえ、ほとんど知られていない細胞接着による糖鎖発現の変化とその意義に加え、シアル酸によるがん細胞の浸潤・転移・生存の制御機構を解明し、今後のがん研究、がんの予防や治療に貢献する新知見の提示を目指す。ここでは、がん細胞の転移・浸潤・生存に深く関わる細胞接着分子インテグリンα5β1に注目して研究を行った。インテグリンα5β1の様々な糖鎖変異体を用い、β1鎖の膜近傍糖鎖付加部位のα2,6シアリル化やα5鎖の膜近傍糖鎖付加部位のN型糖鎖の分岐化は、がん細胞の増殖移動および分子間複合体形成に重要であることを明らかにした。また、大腸がんの進行の過程においては、シアリル化が動態的に変動する現象を発見した。それらの研究結果は学術論文として発表した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

がん細胞の転移浸潤と深く関わるN型糖鎖分岐構造とシアル酸の発現に注目し、標的分子であるインテグリンα5β1の特異的な部位にそれぞれのα2,6シアル酸と分岐糖鎖構造の付加の意義を解析した。特にそれらの糖鎖発現とがん細胞の機能制御との関連性およびその分子メカニズムが解明されつつである。

Strategy for Future Research Activity

シアル酸によるEMT獲得やがん細胞の転移・浸潤・生存への影響およびその分子メカニズムを解析し、特にα2,3とα2,6シアル酸による異なる複合体形成、機能制御の解明を目指している。今後α2,6のみならず、α2,3シアル酸生合成に関わる複数の遺伝子を操作し、α2,3とα2,6シアル酸を含有する糖鎖の機能を明らかにする。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 上海交通大学/南通大学(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: 上海交通大学/南通大学
• [Journal Article] Differential expression of ST6GAL1 in the tumor progression of colorectal cancer. (2017)
  • Author(s): Zhang S, Lu J, Xu Z, Zou X, Sun X, Xu Y, Shan A, Lu J, Yan X, Cui Y, Yan W, Du Y, Gu J, Zheng M, Feng B, Zhang Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 486 Pages: 1090-1096
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A key regulator of cell adhesion: Identification and characterization of important N-glycosylation sites on integrin α5 for cell migration. (2017)
  • Author(s): Hang, Q., Isaji, T., Hou, S., Wang, Y., Fukuda, T. and Gu, J.
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 37 Pages: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1128/MCB.00558-16.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The importance of membrane-proximal N-glycosylation on integrin β1 in its activation and complex formation. (2016)
  • Author(s): Hou, S., Hang, Q., Isaji, T., Lu, J., Fukuda, T. and Gu, J.
  • Journal Title: FASEB J. Volume: 30 Pages: 4120-31
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Transforming growth factor (TGF) β1 acted through miR-130b to increase integrin α5 to promote migration of colorectal cancer cells. (2016)
  • Author(s): Yi R., Li Y., Wang F., Gu J., Isaji T., Li J., Qi R., Zhu X. and Zhao Y.
  • Journal Title: Tumour Biol. Volume: 37 Pages: 10763-73
  • DOI: doi: 10.1007/s13277-016-4965-6.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] N-Glycosylation of integrin α5 acts as a switch for EGFR-mediated complex formation of integrin α5β1 to α6β4. (2016)
  • Author(s): Hang, Q., Isaji, T., Hou, S., Zhou, Y., Fukuda, T. and Gu, J.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 10 Pages: 1-15
  • DOI: doi: 10.1038/srep33507
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Functional analysis of N-glycosylation in neuroninflammation (2017)
  • Author(s): 張冬梅、福田友彦、顧建国
  • Organizer: 第２１回アジア地域招聘研究者研究発表会
  • Place of Presentation: 野村コンファレンスプラザ（東京都中央区）
  • Year and Date: 2017-03-03 – 2017-03-03
• [Presentation] β4インテグリンはガレクチン３/N型糖鎖複合体を介して腫瘍悪性化のシグナルを促進する (2016)
  • Author(s): 苅谷慶喜、今野翠、顧建国
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県））
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] N-glycosylation on Integrin α5 define active integrin α5β1 internalization to regulate cell migration (2016)
  • Author(s): 杭 慶雷、伊左治 知弥、侯 思聡、福田 友彦、顧 建国
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県）
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [Presentation] The importance of N-glycosylation on integrin β1 in its activation and complex formation (2016)
  • Author(s): 侯 思聡、伊左治 知弥、杭 慶雷、福田 友彦、顧 建国
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県）
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [Presentation] 細胞接着におけるN型糖鎖の機能発現と細胞内シグナル伝達 (2016)
  • Author(s): 顧 建国
  • Organizer: 第３５回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 高知市文化プラザかるぽーと（高知県）
  • Year and Date: 2016-09-01 – 2016-09-03
• [Presentation] PIKIIαによるインテグリンα3β1の制御とンN-型糖鎖調節 (2016)
  • Author(s): 伊左治 知弥、任 翔フン、福田 友彦、顧 建国
  • Organizer: 第３５回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 高知市文化プラザかるぽーと（高知県）
  • Year and Date: 2016-09-01 – 2016-09-03
• [Presentation] N-glycans in cell adhesion and EMT (2016)
  • Author(s): 顧 建国
  • Organizer: 6th Charles Warren Workshop
  • Place of Presentation: 北海道大学（北海道）
  • Year and Date: 2016-08-23 – 2016-08-26
  • Invited
• [Presentation] Roles of N-glycan in EMT and cellular signaling (2016)
  • Author(s): 顧 建国
  • Organizer: 2016年中国糖生物学学術会議
  • Place of Presentation: 中国南通市
  • Year and Date: 2016-08-05 – 2016-08-07
  • Invited
• [Presentation] がん細胞接着とEMTにおける糖鎖の機能発現とその制御 (2016)
  • Author(s): 顧 建国
  • Organizer: 東北薬学支部会総会学術講演会
  • Place of Presentation: （東北大学）宮城県
  • Year and Date: 2016-06-18 – 2016-06-18
  • Invited
• [Presentation] N-glycosylation on Integrin α5 serve as an on/off switch to regulate EGFR signaling (2016)
  • Author(s): 杭 慶雷、伊左治 知弥、侯 思聡、福田 友彦、顧 建国
  • Organizer: 日本生化学会東北支部
  • Place of Presentation: 弘前大学（青森県）
  • Year and Date: 2016-05-21 – 2016-05-22
• [Remarks] 東北医科薬科大学 分子生体膜研究所 細胞制御学
  • URL: http://www.tohoku-mpu.ac.jp/laboratory/drg/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗コアフコシル化ヒト免疫グロブリンＧ抗体 (2016)
  • Inventor(s): 谷口 直之、顧建国、小野 達也、 椎田 真史、真木 賢太
  • Industrial Property Rights Holder: 谷口 直之、顧建国、小野 達也、 椎田 真史、真木 賢太
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2016-179944
  • Filing Date: 2016-09-14