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2015 Fiscal Year Annual Research Report

乳酸を介した消化管上皮細胞の摂食応答機構:健康増進のための分子基盤解明

Research Project

Project/Area Number 15H04503
Research InstitutionNational Center for Global Health and Medicine

Principal Investigator

土肥 多惠子  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 消化器疾患研究部, 部長 (60250221)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords大腸 / 乳酸 / 細胞回転
Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は摂食応答としての上皮細胞動態が、摂食内容の違いや間歇的絶食期間の設置などで変化するかどうか、その機構に乳酸及び乳酸産生菌が関与しているかどうか、さらに、乳酸の持つ上皮細胞増殖促進効果のメカニズムを明らかにする事である。
1)本年度はマウスの短期飼育試験として、絶食後再摂食時に高脂肪食を投与したときの大腸細胞上皮の動態をしらべ、高脂肪食の再摂食では通常食の摂食の際にみられた大腸上皮一過性過増殖反応は誘導されない事がわかった。さらに、通常食マウスで絶食を行なうと、分離した大腸上皮細胞はアノイキス耐性を獲得するが、高脂肪食を長期摂取させたマウスでは絶食しても耐性を獲得しにくい事がわかり、肥満個体にみられる消化管上皮細胞の変化として重要であると考えられる。
2)絶食後のマウス大腸上皮細胞の三次元培養において、乳酸、酪酸、酢酸の添加による細胞生存率の違いをコロニー数算定によりしらべたところ、乳酸添加でのみ細胞生存率がコントロールに比べて上昇し、乳酸の特異的作用が明らかになった。
3)In vivoにおいて乳酸が作用しているときの大腸上皮細胞の遺伝子発現を網羅的に比較し、パスウェイ解析を行った所、Hypoxia-induced factor 1a経路に関わる遺伝子発現が認められ、この経路が活性化されている事が示唆された。このシグナル経路が乳酸の細胞増殖作用のメカニズムの一部であると考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

高脂肪食摂取時の絶食・再摂食応答に違いが認められ、短期飼育試験での成果が得られた。また、乳酸のもつ細胞増殖亢進作用をin vitro実験系でも評価することができ、そのメカニズム解析を進めるための手がかりが、遺伝子発現解析から得られた。

Strategy for Future Research Activity

短期飼育試験のデータを基に、長期の飼育試験に移行し、長期高脂肪食摂取による大腸上皮細胞のアポトーシス感受性がどのような機転で亢進するのか、さらに網羅的遺伝子発現とエピジェネティックな解析をくわえる。
さらに乳酸とHIF1a経路の活性化に関して、マウスを用いたin vivo及びex vivo実験系を用いて解析を行う。
肥満のヒト消化管検体についても収集を継続する。

  • Research Products

    (6 results)

All 2016 2015

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (3 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Interferon-gamma Constrains Cytokine Production of Group 2 Innate Lymphoid Cells2016

    • Author(s)
      Kudo, F. Ikutani, M. Seki, Y. Otsubo, T. Kawamura, Y. I. Dohi, T. Oshima, K. Hattori, M. Nakae, S. Takatsu, K. Takaki, S.
    • Journal Title

      Immunology

      Volume: 147 Pages: 21-29

    • DOI

      10.1111/imm.12537

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] High fat diet induces oxyntic gastritis and metaplasia in wild type mice2015

    • Author(s)
      Hirata Y, Sezaki T, Dohi T and Kawamura YI.
    • Organizer
      第44回免疫学会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2015-11-18 – 2015-11-20
  • [Presentation] Fn14 disruption suppresses 5-Fluorouracil-induced-diarrhea by enhancing IL-33 and IL-13Rα2 expression.2015

    • Author(s)
      Sezaki T, Hirata Y, Kawamura YI, Dohi T.
    • Organizer
      第44回免疫学会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2015-11-18 – 2015-11-20
  • [Presentation] 食道扁平上皮癌のメチロームおよびトランスクリプトーム統合解析により見出されたデスモソーム関連分子periplakinの発現低下2015

    • Author(s)
      河村 由紀、大坪 武史、山田 和彦、猪狩 亨、土肥 多惠子
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-10-09
  • [Book] ヒトマイクロバイオーム研究最前線, 絶食―再摂食サイクルと腸内細菌叢2016

    • Author(s)
      土肥 多惠子
    • Total Pages
      11
    • Publisher
      株式会社 エヌ・ティー・エス
  • [Book] 摂食による消化管粘膜の増殖応答2015

    • Author(s)
      土肥 多惠子
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      先端医学社

URL: 

Published: 2017-01-06  

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