2016 Fiscal Year Annual Research Report
脂質代謝バランス異常を伴う疾患の病態解明と創薬に向けた基盤研究
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15H04648
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
有田 誠 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (80292952)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 脂質代謝 / 抗炎症作用 / リピドミクス / 生理活性物質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までの研究から、ω３脂肪酸を多く含む食用油によって食物アレルギーの発症や進展が制御できることを見いだした。具体的には、αリノレン酸（18:3n-3）が豊富な亜麻仁油を投与した群では、リノール酸(18:2n-6)が豊富な大豆油を投与した群に比べて卵白アルブミン感作による食物アレルギーの発症や進展が著しく抑制されることを見出し、その活性成分としてEPA由来の代謝物17,18-epoxy-eicosatetraenoic acid (17,18-EpETE)の抗アレルギー作用を明らかにした。すなわち、亜麻仁油から摂取されたαリノレン酸が腸管組織において効率的にEPAに変換され、活性代謝物である17,18-EpETEへと変換されたものと考えられた。そこで本年度は、17,18-EpETEなど内因性の炎症制御分子について、生体内でその産生に関わるボトルネック酵素の同定を目指した。その結果、少なくとも４種類の脂肪酸酸化酵素に、EPAから17,18-EpETEを産生する活性があることをインビトロの検討で明らかにした。それぞれの酵素について基質特異性や反応選択性について検討を行ったところ、いずれの酵素もω６系よりもω３系の脂肪酸を好んで基質にすることが明らかになった。現在、遺伝子改変動物を作製中であり、生体内での17,18-EpETEの産生およびω３脂肪酸の機能性発現におけるこれら酵素の寄与について検討する準備を整えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究から、抗アレルギー作用を有するEPA由来の活性代謝物17,18-EpETEの産生に関わる酵素の候補を見出し、その酵素学的性状を詳細に解析した。さらに、これら酵素についてノックアウトマウスの作成を進めており、マウス個体レベルでのω３脂肪酸代謝経路の生理的意義に迫る研究を展開している。これに加え、LC-MS/MSによる脂肪酸代謝物の包括的メタボローム解析システムを用いることで、疾患制御における脂肪酸代謝バランスの重要性についての基礎研究を牽引している。これら一連の研究成果は社会的なインパクトも大きく、今後、脂肪酸バランスについての適切な栄養評価や高機能性ω３脂肪酸素材の開発、新たな創薬シーズとしての応用などが大いに期待される。以上、本研究は当初の計画以上に進展し、今後の発展性が大いに期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、17,18-EpETEの産生に関わる酵素のノックアウトマウスを用いた解析から、マウス個体レベルでの本ω３脂肪酸代謝経路の生理的意義に迫る研究を展開する。とくにLC-MS/MSによる脂肪酸代謝物の包括的メタボローム解析システムをマウス疾患モデルに適用することで、脂肪酸バランスや代謝異常と病態との関連について詳細な解析を行う。さらに、17,18-EpETEが抗アレルギー作用を発揮するための作用機構について、標的細胞、細胞内シグナル、標的分子のレベルで明らかにすることを目指す。
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[Journal Article] Gut microbiota promotes obesity-associated liver cancer through PGE2-mediated suppression of antitumor immunity.2017
Author(s)
Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, Nakajima-Takagi Y, Iwama A, Koga T, Sugimoto Y, Ozawa T, Nakamura M, Kumagai M, Watashi K, Taketo M, Aoki T, Narumiya S, Oshima M, Arita M, Hara E, Ohtani N.
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Journal Title
Cancer Discov
Volume: 7
Pages: 522-538
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Resolvin D1 is immunoresolvent of lung inflammation caused by pseudominas aeruginosa acute and chronic infections.2017
Author(s)
Codagnone M, Cianci E, Lamolinara A, Mari VC, Nespoli A, Isopi E, Mattoscio D, Arita M, Bragonzi A, Iezzi M, Romano M, Recchiuti A.
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Journal Title
Mucosal Immunol
Volume: -
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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