2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of mid-size drugs based on peptidomimetic
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15H04652
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
玉村 啓和 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (80217182)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水口 貴章 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (30732557)
野村 渉 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (80463909)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 中分子 / ペプチドミメティック / ヒト免疫不全ウイルス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最近の創薬研究において、中分子サイズの医薬品開発の重要性が注目されている。研究代表者らは長年にわたって蓄積してきたペプチドおよびペプチドミメティックの研究成果を基に、種々の中分子サイズの創薬リードの発展的開発を推進してきた。28年度の繰越課題研究は、具体的には、ヘリックス構造が高活性に必須なヒト免疫不全ウイルス(HIV)インテグラーゼ阻害剤のヘリックス構造強化ペプチド、GPCRの二量体状態を捉えることのできる申請者らが開発した2価結合型GPCRリガンド、HIVが有する外被タンパク質gp41のC末端ヘリックス領域の再構成二量体および三量体を基にした膜融合阻害剤等を題材にし、二次構造、三次構造等の高次構造模倣型のペプチドミメティックを基盤としたリードの創出を行った。しかし、ヘリックス構造強化ペプチドについては、これまでの研究で、単純な炭化水素で構成された末端オレフィン側鎖部位においてオレフィンメタセシスを行うアルキル型ステープル化反応は良好な反応効率を示すのに対し、末端アリルエーテル部位においてオレフィンメタセシスを行うエーテル型ステープル化反応は反応効率が低いという問題点があった。そこで本研究では、これまでのFmoc固相合成法ではなく、新規ペプチド液相合成プロトコルであるAJIPHASE技術を用いることで、オレフィンメタセシス反応の効率改善を行った。
以上、これらは、天然の高次構造模倣型のペプチドミメティックであり、これらを題材として、低分子と高分子の間に位置する中分子サイズの創薬リードを創出し、創薬研究を推進した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヘリックス構造が高活性に必須なヒト免疫不全ウイルス(HIV)インテグラーゼ阻害剤のヘリックス構造強化ペプチド、GPCRの二量体状態を捉えることのできる申請者らが開発した2価結合型GPCRリガンド、HIVが有する外被タンパク質gp41のC末端ヘリックス領域の再構成二量体および三量体を基にした膜融合阻害剤等を題材にし、二次構造、三次構造等の高次構造模倣型のペプチドミメティックを基盤とした中分子サイズの創薬リードの創出を行ったことより、おおむね順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
2価結合型GPCRリガンドと他のドラッグをリンカーで結合し、治療標的の疾病に関与するGPCRが過剰発現した細胞へ他のドラッグを特異的にターゲティングし、標的細胞で効率的にリースするドラッグシャトルの創製を行う。
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Research Products
(5 results)
