2015 Fiscal Year Annual Research Report
核内レドックス制御機構とその破綻がもたらす病態の解明
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15H04692
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
本橋 ほづみ 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 親電子性物質 / エピゲノム / 転写複合体 / レドックス制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ゲノムDNAが収納されている核では、エピゲノム制御やDNAの複製・修復に伴い、活発な酸化還元反応が起こっていることが明らかになってきた。しかし、核内のレドックスバランスの制御機構とその破綻がもたらす病態には不明な点が多い。そこで、本研究では、酸化ストレス応答が障害され、核で発生する内因性親電子物質として代表的なホルムアルデヒドが蓄積しているAdh3:Nrf2二重欠損状態をモデル系として採用し、内因性親電子性物質がもたらすゲノムへの影響genotoxicityとエピゲノムへの影響epigenotoxicityを明らかにすることを目的としている。また、NRF2遺伝子やADH3遺伝子の機能低下をもたらすSNPと疾患感受性との関係を、核内レドックスバランスの破綻という視点から解明することを目的としている。
本年は、タンパク質のシステイン残基のパースルフィド状態の検出とその機能的意義の検証を行った。なかでも、ADH3は多くのシステイン残基を有しており、しかもそれが高度にポリサルファー化されていることが明らかになった。１つのシステイン残基C174をセリンに置換した変異体C174SはADH3が有するGSNOリダクターゼ活性が激減し、かつ、タンパク質全体のポリサルファー化が激減することが明らかになった。このことから、ADH3の酵素活性には、システイン側鎖のポリサルファー化が必要であることがわかった。また、本年は、Fancd2ノックアウトマウスの作成、条件付きFancd2ノックアウトマウスの作成が完了した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年は、タンパク質のシステイン残基のパースルフィド状態の検出とその機能的意義の検証を行った。なかでも、ADH3は多くのシステイン残基を有しており、しかもそれが高度にポリサルファー化されていることが明らかになった。１つのシステイン残基C174をセリンに置換した変異体C174SはADH3が有するGSNOリダクターゼ活性が激減し、かつ、タンパク質全体のポリサルファー化が激減することが明らかになった。このことから、ADH3の酵素活性には、システイン側鎖のポリサルファー化が必要であることがわかった。また、本年は、Fancd2ノックアウトマウスの作成、条件付きFancd2ノックアウトマウスの作成が完了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、ADH3活性が核内のレドックス環境維持に果たす役割を、Fancd2欠損状態とのAdh3欠損状態との組み合わせにより明らかにする。また、Nrf2とFancd2の２重欠損状態がもたらす影響についても明らかにする。
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[Journal Article] Syndecan 4 mediates Nrf2-dependent expansion of bronchiolar progenitors that protect against lung inflammation2016
Author(s)
Santoso A, Kikuchi T, Tode N, Hirano T, Komatsu R, Damayanti T, Motohashi H, Yamamoto M, Kojima T, Uede T, Nukiwa T, Ichinose M
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Journal Title
Mol Therapy
Volume: 24
Pages: 41-52
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The transcription factor Bach2 is phosphorylated at multiple sites in murine B cells but a single site prevents its nuclear localization2016
Author(s)
Ando R, Shima H, Tamahara T, Sato Y, Watanabe-Matsui M, Kato H, Sax N, Motohashi H, Taguchi K, Yamamoto M, Nio M, Maeda T, Ochiai K, Muto A, Igarashi K
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 291
Pages: 1826-1840
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] NRF2 is a key target for prevention of noise-induced hearing loss by reducing oxidative damage of cochlea2016
Author(s)
Honkura Y, Matsuo H*, Murakami S, Sakiyama M, Mizutari K, Shiotani A, Yamamoto M, Morita I, Shinomiya N, Kawase T, Katori Y, and Motohashi H*
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 6
Pages: 10329
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Compound mouse mutants of bZIP transcription factors Mafg and Mafk reveal a regulatory network of non-crystallin genes associated with cataract2015
Author(s)
Agrawal SA, Anand D, Siddam AD, Kakrana A, Dash S, Scheiblin DA, Dang CA, Terrell AM, Waters SM, Singh A, Motohashi H, Yamamoto M, Lachke SA
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Journal Title
Hum Genet
Volume: 134
Pages: 717-735
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Histone deacetylase inhibitor restores surfactant protein-C expression in alveolar-epithelial type II cells and attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in vivo2015
Author(s)
Ota C, Yamada M, Fujino N, Motohashi H, Tando Y, Takei Y, Suzuki T, Takahashi T, Kamata S, Makiguchi T, Yamaya M, Kubo H
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Journal Title
Exp Lung Res
Volume: 41
Pages: 422-434
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The subcellular localization and activity of cortactin is regulated by acetylation and interaction with Keap12015
Author(s)
Ito A, Shimazu T, Maeda S, Shah AA, Tsunoda T, Iemura S, Natsume T, Suzuki T, Motohashi H, Yamamoto M, Yoshida M
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Journal Title
Sci Signal
Volume: 8
Pages: 404
DOI
Peer Reviewed
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