2017 Fiscal Year Annual Research Report
Nuclear redox regulation and its roles in pathological basis of aging-related diseases
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15H04692
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
本橋 ほづみ 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 親電子性物質 / レドックス制御 / イオウ代謝 / ポリスルフィド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年は、核内ホルムアルデヒドを解毒する酵素ADH5のポリサルファ化による活性制御機構と、それを担っているポリサルファ産生酵素CARSとそのミトコンドリアアイソフォームであるCARS2の機能解析を行った。ADH5は通常、高度にポリサルファ化されており、それはADH5がGSNO還元酵素としての機能に必要であるが、ホルムアルデヒド酸化酵素としての機能には不要であることがわかった。GSNO還元酵素としての機能を消失しているが、ホルムアルデヒド酸化酵素活性を有しているADH5 C174S変異体のノックインマウスを作成し、Fancd2欠損マウスとの交配を行った。Adh5-/-:Fancd2-/-二重欠損マウスは、ホルムアルデヒドの解毒ができず、かつ核内でのDNA損傷が修復できないため胎生致死であるが、Adh5 C174S/C174S:Fancd2-/-マウスでは、ホルムアルデヒドの解毒能が維持されているため生きたマウスの出生を期待した。しかし、予想とは異なり、当該マウスも胎生致死であった。これは、ADH5 C174S変異体のホルムアルデヒド酸化酵素活性が完全な野生型分子に比べて低下傾向にあったためと考えられる。一方、CARSとCARS2の欠損により、細胞内の低分子ポリサルファーレベルが低下すること、また、ADH5をはじめとするタンパク質のシステイン残基に存在しているチオール基のポリスルフィド化が低下することを確認した。さらに、CARS2の欠損によりミトコンドリアの膜電位の低下、酸素消費の低下がおこり、ミトコンドリア呼吸が障害されることを見いだした。これらの結果から、細胞内でのレドックス制御がADH5タンパク質の制御を介して核内のレドックスバランスに影響を及ぼしうる可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Low-Dose Irradiation Promotes Persistent Oxidative Stress and Decreases Self-Renewal in Hematopoietic Stem Cells2017
Author(s)
Rodrigues-Moreira S, Moreno SG, Ghinatti G, Lewandowski D, Hoffschir F, Ferri F, Gallouet AS, Gay D, Motohashi H, Yamamoto M, Joiner MC, Gault N, Romeo PH.
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 20
Pages: 3199～3211
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics2017
Author(s)
96.Akaike T, Ida T, Wei FY, Nishida M, Kumagai Y, Alam MM, Ihara H, Sawa T, Matsunaga T, Kasamatsu S, Nishimura A, Morita M, Tomizawa K, Nishimura A, Watanabe S, Inaba K, Shima H, Tanuma N, Jung M, Fujii S, Watanabe Y, Ohmuraya M, Nagy P, Feelisch M, Fukuto JM, Motohashi H
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 8
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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